Sintomi e trattamento della cirrosi biliare

Trattamento

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La lesione cirrotica delle cellule epatiche è classificata in base al fattore causale in patologia primaria e secondaria. La cirrosi biliare del fegato del tipo primario provoca reazioni autoimmuni nel corpo. La PBC progredisce in forma cronica ed è caratterizzata dall'infiammazione dei dotti biliari con lo sviluppo della colestasi. I sintomi principali sono prurito e ittero della pelle, debolezza, dolore a destra nello spazio intercostale. Diagnosticato da esami del sangue e test del fegato. Il trattamento è complesso con l'uso di tecniche immunosoppressive, antinfiammatorie e antifibrotiche sullo sfondo del consumo di acido biliare.

La malattia del fegato è spesso accompagnata da graffi, ingiallimento della pelle, dolore dietro le costole.

Panoramica di BCP

La cirrosi biliare dei tessuti epatici è una patologia cronica con il codice ICD K74, che è causato da una violazione della corrente della bile attraverso i canali epatici situati all'interno e all'esterno dell'organo. La PBC è accompagnata dalla progressiva distruzione del parenchima con sostituzione dei tessuti danneggiati con fibrina. Tali processi provocano lesioni cirrotiche e disfunzione epatica. Dopo 10-11 anni, compaiono i sintomi dell'ipertensione portale.

In circa il 15-17% dei casi in caso di malattia, la causa dello sviluppo della patologia è il ristagno biliare. A rischio - persone di 20-50 anni. Più frequente comparsa di malattie tra la popolazione di paesi con un debole livello di sviluppo della medicina.

La prognosi sarà favorevole quando verranno trattate le cause della cirrosi, il che è quasi impossibile. Pertanto, in media, dopo 18 anni, il paziente muore per insufficienza epatica e altre complicazioni. Secondo la testimonianza viene assegnata una disabilità, dal momento che non è possibile curare la malattia.

classificazione

Secondo il tipo di fattore causale, ci sono due tipi di cirrosi:

  1. Cirrosi biliare primitiva (PBC). Questa forma di donne malate più spesso. La malattia è caratterizzata da una eccessiva crescita dei dotti biliari con alterata flusso biliare, morte di epatociti, progressione della fibrosi e colestasi.
  2. Malattia biliare secondaria del fegato. La maggior parte dei casi sono registrati tra la popolazione maschile. È provocato dall'ostruzione prolungata dei dotti biliari, situata all'esterno del fegato, e dall'emissione cronica di bile.
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Descrizione della cirrosi biliare primitiva

La cirrosi biliare primitiva con il codice ICD K74 è caratterizzata dall'autoimmunità della natura. Inizia con la manifestazione dei sintomi di infiammazione distruttiva, ma non purulenta dei dotti biliari. Per molto tempo non si manifesta, cambiano solo le analisi del sangue. Con il progredire della malattia, si manifesta la specificità dei disturbi associati a una diminuzione del deflusso della bile dal fegato, che inizia a corrodere i tessuti, causa cirrosi e ridotta funzionalità degli organi. Allo stesso tempo, i dotti biliari all'interno del fegato sono distrutti: interlobulare e settale.

La cirrosi biliare colpisce spesso le donne nella fascia di età di 40-60 anni. Complicazioni comuni sono ascite, diabete mellito, artrite reumatoide, ipertensione portale, vene varicose e disfunzione cerebrale e cerebrale (encefalopatia).

palcoscenico

PBC si sviluppa in fasi:

  • I. La fase in cui l'infiammazione si verifica solo nei dotti biliari senza lo sviluppo di processi purulenti. Dotti di piccole e medie dimensioni con debole fibrosi e ristagno della bile vengono progressivamente distrutti. Nel grosso viene diagnosticata solo sulla base di esami del sangue. L'unico stadio in cui la malattia può essere completamente curata.
  • II. Una fase caratterizzata dalla diffusione dell'infiammazione oltre i canali riducendo il numero di percorsi sani. Di conseguenza, l'uscita della bile dal fegato viene bloccata e la sua assorbibilità aumenta nel sangue.
  • III. Stadio quando il numero di epatociti sani nel corpo diminuisce con lo sviluppo di fibrosi attiva. A causa dell'ispessimento del fegato e dello sviluppo del tessuto cicatriziale, la vena porta viene compressa con la comparsa di ipertensione.
  • IV. Una fase in cui progredisce la cirrosi grande o piccola.

Cause e fattori di rischio

La cirrosi biliare primitiva si verifica quando il sistema immunitario inizia a produrre anticorpi specifici che attaccano i propri tessuti sani (per cirrosi, in particolare nei dotti biliari). Non esiste un elenco definito di motivi che provochino lo sviluppo di disordini auto-aggressivi nel corpo. Si ritiene che gli agenti causali dei processi patologici auto-aggressivi possano essere:

  • infezione virale o batterica;
  • fluttuazioni dei livelli ormonali;
  • qualsiasi altra sindrome autoimmune, per esempio, l'artrite reumatoide, la malattia di Sjogren, la sindrome incrociata, la tiroidite, l'acidosi tubulare dei reni.

Non l'ultimo ruolo è giocato da una tale motivazione come predisposizione genetica.

Cosa sta succedendo

La cirrosi biliare primitiva si sviluppa sullo sfondo delle seguenti reazioni corporee caratteristiche:

Con PBC, il sistema immunitario produce anticorpi che sono aggressivamente sintonizzati su cellule epatiche sane.

  1. Patologie autoaggressive che interessano i dotti biliari. Il sistema immunitario inizia a produrre autoanticorpi specifici per i dotti intraepatici interlobulari e settali e inizia la mutazione dei linfociti T. L'infiammazione asettica di tipo distruttivo è provocata da effetti negativi sulle cellule delle vie biliari. I principali anticorpi con il principale valore patogenetico sono gli elementi di M2, M4, M8, M9, IgM, AMA, ANA e altri immunocomplessi. Per determinare il loro livello nel corpo può essere su analisi specifiche.
  2. L'estrusione di proteine ​​di membrana leganti intercellulari su cellule epiteliali nel tubulo biliare, che provoca danni alla loro struttura cellulare (citolisi).
  3. La comparsa di un'ipersensibilità ritardata alla citolisi dei dotti biliari all'interno del fegato.
  4. Disfunzione dei linfociti T, finalizzata ad aumentare la loro attività in relazione ai componenti sani dei tubuli biliari.
  5. Il fallimento del metabolismo degli acidi biliari, che provoca il suo assorbimento nel sangue e nei tessuti circostanti con lo sviluppo di infiammazione, fibrosi e cirrosi epatica.
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Sintomi di PBC

Quale può essere la clinica della cirrosi biliare primitiva? Ci sono:

La PBC asintomatica viene rilevata solo come risultato di tali cambiamenti nei test clinici:

  • salto della fosfatasi alcalina;
  • aumento del colesterolo;
  • la presenza di AMA.

In altri casi, si sviluppano sintomi precoci e tardivi.

Clinica precoce

Lo stadio iniziale della cirrosi biliare primaria si manifesta con i seguenti sintomi:

  • prurito della pelle. Sorge immediatamente periodicamente, quindi allarma costantemente. Aumenta se surriscaldato, risciacquato con acqua e di notte. Il prurito è l'unico segno per molti anni o precede l'ittero.
  • Ittero meccanico o colestatico. Si sviluppa lentamente a bassa intensità. L'ingiallimento è possibile solo sclera. Si sviluppa in metà dei pazienti con cirrosi biliare.
  • Iperpigmentazione del derma. Si verifica nel 60% dei pazienti ed è localizzato nell'area interscapolare con una copertura graduale di altre aree del corpo.
  • Xantomi: accumuli di grasso sulla pelle delle palpebre su uno sfondo di disordini metabolici.
  • Segni epatici Raramente sviluppato e manifestato sotto forma di "stelle" vascolari, palmi rossi, seni ingranditi (negli uomini).
  • Palpabile, ma ingrossamento del fegato e della milza. In genere, la dimensione del corpo viene ripristinata alla normalità nella fase di miglioramento. La dinamica può essere tracciata usando ultrasuoni.
  • Perdita e dolore nella parte bassa della schiena, ossa, articolazioni sullo sfondo di carenza di minerali nel tessuto osseo.
  • Analisi del sangue alterate per biochimica, enzimi epatici.
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Quali sono alcuni sintomi non specifici?

  • dolore nello spazio intercostale giusto;
  • dispepsia sotto forma di nausea, vomito, flatulenza, diarrea (stitichezza);
  • aumento della temperatura - da stato subfibre a febbrile;
  • debolezza, rifiuto di mangiare, superlavoro veloce.

Compaiono tutte in una volta o gradualmente, spesso assomigliando all'epatite cronica colestatica.

Sintomi tardivi

Mentre la cirrosi biliare primaria si sviluppa, c'è un aumento nel quadro clinico non specifico, il prurito. Ma se il prurito del derma si riduce, questo segnala l'inizio dello stadio finale, quando l'insufficienza epatica è in aumento e aumenta il rischio di morte del paziente.

C'è una modifica dello stato del derma in luoghi di maggiore pigmentazione. Ha osservato il suo ispessimento, la ruvidezza, il gonfiore stretto (specialmente nella zona delle palme e dei piedi). Appaiono la pelle arrossata e illuminata.

Sullo sfondo di un malfunzionamento nella produzione di disfunzioni biliari e intestinali, compaiono segni di sindrome da malassorbimento - una diminuzione dell'assorbimento di vitamine, in particolare, del gruppo liposolubile (A, D, E, K), minerali e complessi nutrizionali. Manifestato da:

La manifestazione della PBC nelle fasi successive si manifesta con l'essiccazione di membrane mucose e tegumenti, feci anormali e grave affaticamento.

  • defecazione rapida di masse fecali liquide e grasse;
  • forte sete;
  • pelle secca e mucose;
  • maggiore fragilità delle ossa, dei denti;
  • grave esaurimento.

Segni di ipertensione portale aumentano con lo sviluppo delle vene varicose nelle pareti dell'esofago e dello stomaco. Man mano che la disfunzione epatica peggiora, la sindrome emorragica si sviluppa con lo sviluppo di sanguinamento, più spesso dal tratto gastrointestinale e dalle vene varicose dell'esofago. Ciò aumenta notevolmente il fegato e la milza.

Complicazioni e manifestazioni concomitanti

Mentre la cirrosi biliare primaria si sviluppa, tutti gli organi e i sistemi sono gradualmente influenzati dall'insorgenza di varie malattie. Quali sono i gruppi più comuni di patologie?

  • Lesioni specifiche del derma, delle mucose, delle ghiandole sebacee e delle ghiandole salivari, combinate con un termine comune: la sindrome di Sjogren.
  • Cambiamenti patologici nel tratto gastrointestinale con compromissione della funzionalità del duodeno e dell'intestino tenue, mentre si riduce il numero di bile in entrata per la digestione, disfunzione pancreatica. I problemi sono identificati dagli ultrasuoni.
  • Malfunzionamenti del sistema endocrino (più spesso nelle donne). Disfunzione manifesta delle ovaie e della corteccia surrenale, insufficienza ipotalamica.
  • Cambiamenti nei reni e nei vasi sanguigni con lo sviluppo della vasculite.
  • Cancro del dotto biliare - colangiocarcinoma.
  • Insufficienza epatica, forme gravi di epatite.

Malattie associate: diabete mellito, sclerodermia, artrite reumatoide, tiroidite di Hashimoto, miastenia e altri. Patologie tiroidee autoaggressive, sclerodermia e artrite sono più comuni.

Cancro extraepatico diagnosticato meno comunemente sullo sfondo di immunodeficienza nella PBC:

  • nelle donne, tumori nella ghiandola mammaria;
  • negli uomini, sarcoma di Hodgkin.

diagnostica

Indicatori precoci diagnostici della cirrosi biliare primitiva - deviazioni dalla norma negli esami del sangue per la biochimica. osservato:

  • salto della fosfatasi alcalina, bilirubina, aminotransferasi, acidi biliari;
  • aumento di rame e ferro;
  • segni di iperlipidemia con aumento di colesterolo, fosfolipidi, b-lipoproteine;
  • aumentando la concentrazione di antigeni IgM e IgG.

Metodi diagnostici strumentali per PBC:

  • Ultrasuoni dell'organo interessato;
  • Risonanza magnetica dei dotti biliari all'interno e all'esterno del fegato;
  • biopsia con analisi strutturale dei tessuti.

Per condurre una diagnosi differenziale di stenosi, tumori, calcoli biliari, colangite sclerosante, epatite auto-aggressiva, carcinoma dei canali all'interno dell'organo, epatite C, vengono eseguiti:

  • Ecografia GWP;
  • scintigrafia epatobiliare;
  • colangiografia retrograda o diretta.
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trattamento

La cirrosi biliare primitiva è trattata da un epatologo sulla base di una terapia complessa con la nomina di:

La vita con PBC implica rinunciare a cattive abitudini, dieta, prevenzione della medicina tradizionale.

  • immunosoppressori, farmaci antinfiammatori e antifibrotici, prodotti con acidi biliari;
  • diete ricche di proteine ​​e riduzione del grasso;
  • trattamento sintomatico;
  • rimedi popolari terapia adiuvante.

La vaccinazione dei pazienti con cirrosi è possibile se vi sono rischi di sviluppare epatite A e B. In casi estremi, in base alle indicazioni di diagnosi delle condizioni del paziente, viene eseguito un trapianto di fegato.

dieta

Il trattamento della cirrosi biliare primaria si basa sul consumo alimentare. L'efficacia dell'intera terapia dipende dalla correttezza della dieta scelta.

  1. dieta rigorosa ma nutriente con un contenuto calorico di 2500-2900 kcal;
  2. evitare cibi nocivi (grassi, aromatizzati, colesterolo), latticini e miele;
  3. arricchimento della dieta con verdure e frutta;
  4. l'uso di piatti caldi, non freddi in piccole porzioni;
  5. pasti frazionari - da 5 volte al giorno;
  6. il trattamento termico preferito è bollire sul fuoco, cuocendo a vapore, arrostendo meno spesso nel forno;
  7. bere molta acqua - da 2 litri di acqua al giorno;
  8. tenendo giorni di digiuno su frutta o verdura - 1 volta in 14 giorni.

Tipicamente, la cirrosi viene trattata con una dieta basata sulla tabella n. 5a, ma se compare l'ascite, il paziente viene trasferito su una tabella senza sale n. 10.

Trattamento sintomatico

Il più spiacevole sintomo della cirrosi biliare primitiva è il prurito. Per eliminarlo, applicare:

  • "Colestiramina", "Colestipolo" - per legare gli acidi biliari e produrre dal tratto epato-intestinale;
  • "Rifampicina", "Nalakson", "Naltrexone", "Cimetidina", "Fenobarbital"
  • indurre enzimi epatici e ridurre il prurito;
  • plasmaferesi, radiazione UV.
L'assunzione di farmaci per la PBC è finalizzata a migliorare l'output della bile, riducendo il graffio della pelle, migliorando il sistema immunitario.

Nell'iperlipidemia con xantoma, vengono prescritti colestiramina, clofibrato o glucocorticoidi. Diverse sessioni di plasmaferesi alleviano la xantomatosi delle terminazioni nervose. Si raccomanda di migliorare l'assorbimento di sostanze utili e stabilizzare i processi di deplezione con preparati di zinco e multivitaminici con un complesso minerale. Con una deficienza specifica di una particolare vitamina, vengono prescritti i suoi fluidi per via endovenosa.

Medicinali specifici

Nonostante l'assenza di una lista specifica di provocatori per lo sviluppo della cirrosi biliare, vengono prescritti preparati per sopprimere la risposta immunitaria, legando il rame, prevenendo la formazione di collagene.

I farmaci di scelta sono:

  • acido ursodesossicolico - efficace con trattamento a lungo termine per sostenere la funzione digestiva;
  • "Metotrexato" - per migliorare la biochimica del sangue, ridurre il prurito, migliorare l'efficienza;

In caso contrario, la selezione dei farmaci viene effettuata individualmente con una valutazione approfondita del rapporto tra beneficio e rischio. Farmaci selezionati errati sono carichi di reazioni avverse, aggravanti del decorso della malattia e complicanze.

trapianto

Indicazioni per la chirurgia:

  • rapida progressione della cirrosi biliare primitiva (stadio IV);
  • sviluppo di ascite, cachessia, encefalopatia, osteoporosi;
  • sanguinamento dalle vene varicose nelle pareti dell'esofago o dello stomaco;
  • drammatica riduzione dell'aspettativa di vita.

L'estensione della necessità di trapianto consente di determinare la scala Childe-Pugh, progettata per valutare il grado di danneggiamento del tessuto epatico. Il trapianto di fegato estende la vita del paziente a 5 anni. Le indicazioni saranno migliori con il trapianto precoce. Le recidive della cirrosi biliare primaria dopo il trapianto sono improbabili, ma possibili.

Modi popolari

Le ricette della medicina tradizionale sono una misura ausiliaria nel trattamento della PBC e sono prescritte solo dopo aver consultato il medico. Per curare la malattia, prendendo solo la medicina popolare, è impossibile.

Le erbe con proprietà di rinnovamento cellulare antinfiammatorie, coleretiche, lenitive e acceleranti vengono utilizzate per preparare decotti, tinture e tè e vengono utilizzate piante immunomodulanti. Questi includono elecampane, salvia, dagil.

Le ricette popolari per il trattamento di rimedi popolari, che di solito sono offerti da un medico, sono le seguenti:

  1. 2 cucchiai. l. calendula secca, 250 ml di acqua bollente far bollire lentamente per 10 minuti e difendere per mezz'ora. Bere 2 cucchiai. l. tre volte al giorno per 30 minuti prima dei pasti
  2. 1 cucchiaino Semi di cardo, 250 ml di acqua bollente insistono mezz'ora. Bere 100 ml tre volte al giorno per 30 minuti. prima dei pasti per 14 giorni.
  3. Preparare 1 cucchiaio. l. boccioli di betulla (2 cucchiai di foglie), 40 ml di acqua bollente, soda (sulla punta del coltello) per infondere 60 minuti. Tè devi bere 4 p. / Giorno. 100 ml per 30 min. prima dei pasti
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prevenzione

  1. trattamento tempestivo di alcolismo, JCB;
  2. eliminazione desiderabile delle prime fasi della cirrosi biliare primitiva;
  3. prevenzione del sanguinamento con vene varicose sullo sfondo della cirrosi;
  4. follow-up regolare con il medico in caso di predisposizione.

l'aspettativa di vita

L'esito della malattia epatica asintomatica è relativamente favorevole. Con questa diagnosi, l'aspettativa di vita è di 15-20 anni. La prognosi nei pazienti con sintomi gravi è significativamente peggiore. In questi pazienti, l'aspettativa di vita è di 7-8 anni. Aggra il decorso della malattia ascite, vene varicose esofago, osteomalacia, sindrome emorragica. Dopo il trapianto di fegato, la possibilità di recidiva è del 15-30%.

invalidità

Una disabilità viene assegnata dopo aver valutato tali indicatori:

  • lo stadio della disfunzione epatica, che viene valutato sulla scala di Child-Pugh;
  • progressione della cirrosi;
  • la presenza di complicazioni;
  • efficacia del trattamento.

La disabilità è emessa per tali periodi:

  • perennemente;
  • per 2 anni con il primo gruppo;
  • per un anno con il secondo e il terzo gruppo.

Condizioni per il rilascio del primo gruppo di invalidità permanente:

  • terzo stadio di disfunzione epatica;
  • progressione di terzo grado PBC;
  • la presenza di asciti incurabili;
  • grave condizione generale.

Condizioni per l'emissione di un secondo gruppo di disabilità:

  • terzo stadio di disfunzione epatica;
  • il terzo grado di progressione della patologia principale;
  • nessuna complicazione

Condizioni per il rilascio di un terzo gruppo di disabilità:

  • progressione di secondo grado della cirrosi;
  • secondo stadio di disfunzione epatica.

A un paziente viene negata l'invalidità se:

  • la disfunzione epatica ha raggiunto il primo stadio;
  • progressione della cirrosi - primo grado.

Cirrosi epatica

La cirrosi è una grave malattia epatica fatale, accompagnata da una sostituzione irreversibile del tessuto parenchimale epatico con tessuto connettivo fibroso o stroma. Il fegato cirrotico è ingrandito o ridotto di dimensioni, insolitamente denso, irregolare, ruvido. La morte si verifica a seconda dei vari tipi di casi entro due o quattro anni con dolore intenso e tormento del paziente nella fase terminale della malattia.

contenuto

Epidemiologia [modifica]

Nei paesi economicamente sviluppati, la cirrosi è tra le sei principali cause di morte per i pazienti tra i 35 ei 60 anni, pari a 14-30 casi ogni 100 mila abitanti. Ogni anno, 40 milioni di persone nel mondo muoiono per cirrosi virale e carcinoma epatocellulare, che si sviluppa sullo sfondo del vettore del virus dell'epatite B. Nei paesi della CSI, la cirrosi si verifica nell'1% della popolazione.

È più spesso osservato negli uomini: il rapporto tra uomini e donne è in media 3: 1. La malattia può svilupparsi in tutte le fasce d'età, ma più spesso dopo 40 anni [3].

Eziologia [modifica]

Spesso la cirrosi si sviluppa con intossicazione alcolica prolungata (secondo varie fonti, dal 40-50% al 70-80%) e sullo sfondo dell'epatite virale B, C e D (30-40%) e delle infezioni parassitarie. Cause più rare di cirrosi sono le malattie delle vie biliari (intra ed extraepatiche), insufficienza cardiaca congestizia, varie intossicazioni chimiche e di droga. La cirrosi può anche svilupparsi in disordini metabolici ereditari (emocromatosi, degenerazione epatolica, insufficienza α1-antitripsina) e processi occlusivi nel sistema della vena porta (cirrosi fleboportale). Tra i fattori infettivi ci sono l'epatite virale cronica, in particolare la B e la C. e le infezioni parassitarie, in particolare i funghi e le trematodosi (schistomatosi, opistorsiasi, candidosi, aspergeliosi). La cirrosi biliare primitiva si verifica principalmente senza una ragione apparente. In circa il 10-35% dei pazienti, l'eziologia rimane poco chiara [3].

Patogenesi [modifica]

Per molti mesi e anni, il genoma degli epatociti cambia e vengono creati cloni di cellule malate. Di conseguenza, si sviluppa il processo immune-infiammatorio.

Ci sono le seguenti fasi della patogenesi della cirrosi [4]:

  1. Effetto dei fattori eziologici: effetto citopatico di virus, meccanismi immunitari, effetto di citochine epatotossiche, chemochine, proossidanti, eicosonoidi, acetaldeide, ferro, prodotti di perossidazione lipidica
  2. Attivazione della funzione delle cellule Ito, che porta all'eccessiva proliferazione del tessuto connettivo negli spazi di Disse e alla fibrosi pericellulare del fegato
  3. Interruzione dell'afflusso di sangue al parenchima epatico dovuto alla capillarizzazione delle sinusoidi e riduzione del letto vascolare con sviluppo di epatociti di necrosi ischemica
  4. Attivazione dei meccanismi immunitari della citolisi degli epatociti

Quando il ponte necrosi di epatociti nella zona interessata T-linfociti, che attivano le cellule Ito, acquisendo proprietà simili ai fibroblasti: sintetizzano il collagene di tipo I, che alla fine porta alla fibrosi. Inoltre, microscopicamente nel parenchima epatico si formano falsi lobuli che non hanno una vena centrale.

Cirrosi alcolica del fegato. Fasi: epatite alcolica acuta e fegato grasso con fibrosi e reazione mesenchimale. Il fattore più importante è la necrosi degli epatociti, a causa degli effetti tossici diretti dell'alcool e dei processi autoimmuni.

Cirrosi virale. Un fattore importante è la sensibilizzazione degli immunociti nei tessuti del corpo. L'obiettivo principale di una reazione autoimmune è la lipoproteina epatica.

Cirrosi epatica congestizia. La necrosi dell'epatocita è associata a ipossia e congestione venosa.

ipertensione portale sviluppa - aumentando la pressione nella vena porta, ostruzione a causa intra o vasi portali extraepatici. Questo porta alla comparsa di shunt portocaval di sangue, splenomegalia e ascite. Splenomegalia associata con trombocitopenia (conta piastrinica aumentata deposizione nella milza), leucopenia, anemia e causa di un aumento emolisi degli eritrociti. Ascite comporta una limitazione della mobilità diaframma, reflusso gastroesofageo con erosioni peptica, ulcere e sanguinamento da varici dell'esofago, ernia addominale, peritonite batterica, sindrome epatorenale. I pazienti con cirrosi epatica hanno spesso encefalopatie epatogene.

Cirrosi biliare primitiva. Il posto principale appartiene a disordini genetici di immunoregulation. Inizialmente, l'epitelio biliare viene distrutto, seguito dalla necrosi dei segmenti tubuli, e in seguito - dalla loro proliferazione, che è accompagnata da disturbi nell'escrezione della bile. Le fasi del processo sono le seguenti:

  • colangite distruttiva non purulenta cronica
  • proliferazione duttulare con distruzione dei dotti biliari
  • cicatrici e riduzione dei dotti biliari
  • CTL con colestasi

Il quadro pathoanatomico della cirrosi biliare primaria comporta l'infiltrazione dell'epitelio da parte di linfociti, plasmacellule, macrofagi [3].

Le indagini di laboratorio hanno rivelato anticorpo mitocondriale (AMA), il più specifico - AMA-M2, diretto contro E2 subunità di piruvato deidrogenasi, aumento siero IgM. Oltre rilevate manifestazioni immuno-extraepatico - tiroidite di Hashimoto, sindrome di Sjogren, alveolite fibrosante, nefrite tubulo-interstiziale, celiachia, così come combinazione con malattie reumatiche cerchio - sclerodermia sistemica, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico [5].

Sintomi [modifica]

La maggior parte dei sintomi extraepatici è causata da un aumento della pressione nelle sinusoidi, che porta ad un aumento della pressione nel sistema delle vene portale. Ipertensione portale Anche un sintomo caratteristico è la "testa di una medusa": il riempimento eccessivo delle vene della parete addominale anteriore.

La cirrosi è caratterizzata da sintomi generali: debolezza, ridotta capacità lavorativa, disagio all'addome, dispepsia, febbre, dolori articolari, meteorismo, dolore e sensazione di pesantezza nella parte superiore dell'addome, perdita di peso, astenia. All'esame vengono rilevati un allargamento del fegato, compattazione e deformazione della sua superficie, nitidezza del bordo. In primo luogo, vi è un aumento moderato uniforme in entrambi i lobi del fegato, in seguito, di regola, prevale un aumento del lobo sinistro. L'ipertensione portale si manifesta con un moderato aumento della milza.

Il quadro clinico sviluppato si manifesta con sindromi di insufficienza epatocellulare e ipertensione portale. Distensione addominale, scarsa tolleranza a cibi grassi e alcol, nausea, vomito, diarrea, sensazione di pesantezza o dolore all'addome (soprattutto nell'ipocondrio destro). Nel 70% dei casi viene rilevata l'epatomegalia, il fegato è sigillato, il margine è puntato. Nel 30% dei pazienti con palpazione è stata rilevata la superficie nodulare del fegato. Splenomegalia nel 50% dei pazienti.

La febbre di basso grado può essere associata al passaggio nel fegato dei pirogeni batterici intestinali, che non è in grado di neutralizzare. Febbre resistente agli antibiotici e passa solo con una migliore funzionalità epatica.

Ci possono essere segni esterni - palmare o plantare eritema, vene varicose, i peli del corpo magro sotto l'ascella e peli pubici, unghie bianche, ginecomastia negli uomini a causa hyperestrogenemia. In alcuni casi, le dita assumono la forma di "bacchette".

Nella fase terminale della malattia nel 25% dei casi c'è una diminuzione delle dimensioni del fegato. Ci sono anche ittero, ascite, edema periferico a causa di un'iperidratazione (in particolare edema delle gambe), collaterali esterni venosi (vene varicose dell'esofago, stomaco, intestino). Il sanguinamento dalle vene è spesso fatale. Raramente, il sanguinamento emorroidario si verifica, sono meno intensi.

L'encefalopatia può essere una conseguenza dell'epatocellulare e dell'insufficienza epatica portale [3].

Capitolo 14. Cirrosi biliare primitiva

La cirrosi biliare primitiva (PBC) è una malattia di eziologia sconosciuta, in cui i dotti biliari intraepatici sono gradualmente distrutti. La malattia fu descritta per la prima volta da Addison e Gall nel 1851. [I], e poi -Hano [40]. A causa dell'alto livello di colesterolo nel siero e della presenza di uno xantoma sulla pelle, la malattia è stata chiamata cirrosi biliare da xantomatosi [60]. Il termine "cirrosi biliare primaria" suggerito da Ahrens et al. [2]. Questo termine non è del tutto preciso, poiché nelle prime fasi della malattia i nodi di rigenerazione non vengono rilevati e la cirrosi non esiste ancora. Il nome "colangite distruttiva non purulenta cronica" [89] sarebbe più corretto, ma non soppiantò il termine generalmente accettato "cirrosi biliare primaria".

La malattia è accompagnata da gravi disturbi del sistema immunitario, che sono impostati [29, 33] sono associati con la distruzione dei dotti biliari. dotto biliare epitelio è infiltrirovanym linfociti T citotossici [118] e T4-linfociti di HLA-ristretto IIklassa. Come risultato di linfociti T citotossici danneggiano dotto biliare epitelio. Citochine prodotte dai linfociti T attivati ​​contribuiscono al danno delle cellule epatiche [65] La quantità di attività e di linfociti T soppressori sono ridotte (Fig. 14-1) [b]. Il ruolo del sistema immunitario a distruggere condotti dimostrano amplificazione hlai ekspressiyade novoantigenov classe II classe HLA generazione [b].

La PBC è un esempio di immunoregolazione compromessa, in cui si perde la tolleranza ai tessuti che trasportano un gran numero di antigeni di istocompatibilità. Come e perché questi disturbi si verificano nei dotti biliari e la natura di questi "autoantigeni" è sconosciuta. Virus, batteri e alcuni altri neo-antigeni, forse solo una violazione dell'immunoregolazione, possono fungere da fattori scatenanti per la reazione immunopatologica.

In molti modi che ricordano la malattia PBC, "graft versus host" ha osservato, ad esempio, dopo un trapianto di midollo osseo, quando il sistema immunitario diventa sensibilizzato alle proteine ​​straniere HLA sistema [26].Se queste malattie nei dotti biliari di cambiamenti strutturali simili si sviluppano. Colpisce altri condotti epitelio che contiene grandi quantità di classe II HLA antigeni, tali condotti ghiandole lacrimali e pancreas. La malattia può verificarsi in base al tipo di sindrome secca.

Fig. 14-1 PBC: antigeni HLA di classe II e altri antigeni sconosciuti sono presentati sui dotti biliari. La soppressione dei T-soppressori ha portato ad una diminuzione della tolleranza agli antigeni delle vie biliari.

Granulomi delle cellule epitelioidi indicano una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato. Vengono rilevati in uno stadio precoce sullo sfondo di manifestazioni cliniche vividi e, forse, indicano una prognosi più favorevole [55].

Il rame è trattenuto nel fegato, ma non nella forma epatotossica [23].

Antigeni e anticorpi contro i mitocondri

anticorpi mitocondriali (AMA) vengono rilevati nel sangue di quasi il 100% dei pazienti con PBC [70,111]. Non sono specifici per organo o specie. Gli antigeni contro cui sono diretti gli anticorpi sono la membrana mitocondriale interna (Fig. 14.2) [102]. Per il siero di pazienti con PBC, il componente antigenico M2 è specifico. Identificato quattro antigenica polipeptide M2, fanno parte della piruvato deidrogenasi (PDH) enzimi mitocondriali complessi (Fig. 14.2).El complesso -2-oksokislotodegidrogenazny con 50kDa peso molecolare, E2 digidrolipoamidatsiltransferazy -Complesso con peso molecolare 74kDa, E3 -2- complesso di ossoglutarato con un peso molecolare di 50 kDa. Il PDG comprende X proteine ​​(52 kDa), che cross-reagisce con E2 [30, 31]. componenti complessi E2 e M2 possono essere rilevati mediante saggio immunoenzimatico (ELISA). Questo studio consente la diagnosi di PBC nell'88% dei casi. La sua specificità è del 96% [7,103]. In assenza di anticorpi M2 nella diagnosi di siero PBC improbabile [5b]. Condurre uno specifico ELISA sensibile non è sempre possibile; in questi casi è di solito effettuato uno studio di anticorpi sierici ai mitocondri mediante immunofluorescenza indiretta, utilizzando come substrato rene di ratto. Questa è una tecnica complessa, che nei laboratori che non hanno esperienza sufficiente può dare risultati falsi negativi.

Esistono altri antigeni e anticorpi mitocondriali. Anticorpi anti-M9 sono rilevati nelle prime fasi della PBC, possono anche essere trovati in parenti sani di pazienti e tecnici di laboratorio che lavorano con siero di pazienti con PBC. Gli anticorpi anti-M9 sono presenti nel 10-15% delle persone sane. In presenza di M2, M4 e M8 possono anche essere rilevati; forse, la loro presenza indica un decorso più progressivo della malattia [IZ]. M3 è associato a reazioni farmacologiche, MB - con iproniazid e M5 - a malattie sistemiche del tessuto connettivo.

Fig. 14-2 AMA e antigeni mitocondriali.

Gli anticorpi antinucleari (AHA) a un polipeptide da 200 kD causano luminescenza perinucleare nel 29% dei pazienti con PBC. La loro relazione con AMA in PBC non è chiara.

Nella patogenesi della PBC, gli antigeni mitocondriali e l'AMA svolgono un ruolo significativo. Apparentemente, l'autoantigene principale è associato ai mitocondri. È stato dimostrato che nelle prime fasi della PBC, il componente E2 del complesso PDG è espresso sull'epitelio dei dotti biliari [49,108].

Un ruolo importante è svolto dalle reazioni delle cellule T. I linfociti T specifici per E2 / X sono stati rilevati nel sangue e nel fegato dei pazienti con PBC. È possibile che il danno all'epitelio dei dotti biliari avvenga con la loro partecipazione [48J.

L'attivazione dei linfociti T con il successivo coinvolgimento dei linfociti B e la produzione di anticorpi può portare alla distruzione delle cellule epiteliali dei dotti biliari [73].

Esiste una certa somiglianza tra i mitocondri di mammiferi e batteri. Possibili reazioni incrociate agli antigeni delle cellule dei dotti biliari e dei microrganismi. I grandi antigeni, come l'E2, sono molto conservativi e vengono preservati nel corso dell'evoluzione. Si trovano in mammiferi, lieviti e batteri. L'AMA cross-reagisce con i componenti subcellulari dei batteri gram-negativi e gram-positivi [28].

Le proteine ​​sensibili agli AMA specifici della PBC vengono rilevate in alcuni tipi di enterobatteri e sembrano essere localizzate nella loro parete [101]. È possibile che l'AMA rilevato nella PBC sia stato inizialmente diretto contro antigeni enterobatterici che compaiono in infezioni intestinali [45]. Nelle feci dei pazienti con PBC, c'è un aumento del contenuto di bacillo di forma R [45], che contiene proteine ​​che si legano all'AMA specifico per PBC e AMA. Non è ancora chiaro se le forme R abbiano un ruolo causale e quale sia il significato degli antigeni del muro batterico. Tuttavia, queste osservazioni possono essere associate ad un'aumentata incidenza di infezione del tratto urinario causata da flora gram-negativa in pazienti con PBC [12, 15].

Epidemiologia e genetica

La malattia si verifica in tutto il mondo. L'incidenza nei diversi paesi e nelle diverse aree di un paese varia considerevolmente. L'aumento dell'incidenza è associato a una maggiore consapevolezza dei medici, a una migliore diagnostica, in particolare alla possibilità di mettere in scena una risposta all'AMA sierica e all'identificazione dei pazienti nelle prime fasi della malattia, che si verificano con sintomi minimi. La malattia può essere di natura familiare; La PBC è descritta in sorelle, gemelli, madri e figlie [17,105]. A New York, l'incidenza della PBC nelle famiglie era dell'1,33% [W], mentre a Londra era del 5,5% [10 |. Di solito, la malattia viene trasmessa dalle madri alle figlie, e nella seconda generazione si sviluppa in età più giovane [10]. I parenti dei pazienti più spesso che nella popolazione hanno AMA in circolo [27,32J.

In uno studio condotto a Sheffield (Inghilterra), la PBC era associata a una fonte specifica di approvvigionamento idrico [106]. Tuttavia, non è stato possibile identificare alcun fattore speciale associato a questa fonte. In uno studio condotto in Ontario (Canada), non è stata osservata alcuna predisposizione razziale o geografica [115]. Per chiarire il ruolo di questi fattori, sono necessari ulteriori studi epidemiologici.

Esiste un legame tra l'incidenza di antigeni PBC e di istocompatibilità. Tra la popolazione bianca degli Stati Uniti, affetta da PBC, è stato spesso rilevato l'antigene HLA-DRw8 [34].

L'antigene C4A-QO e l'allele HLA di classe III si trovano in molte malattie autoimmuni. Nella tipizzazione genetica, l'allele C4A-QO è stato riscontrato più spesso che in individui sani e una percentuale molto ampia di pazienti affetti da PBC presentava alleli DRW8 e C4A-QO [63]. La madre e due sorelle affette da PBC avevano lo stesso aplotipo di antigeni di istocompatibilità. Gli antigeni HLA di classe III sono attribuiti al sistema del complemento. Questo ci permette di spiegare il deficit parziale della componente C4A del complemento nei pazienti con PBC. Inoltre, i tedeschi hanno mostrato un legame tra la PBC e il genotipo DRB1 * 0301HLA [66], e in giapponese, l'associazione con -DRB1 * 0803HLA [77].

Tutte queste osservazioni sono difficili da combinare. Mostrano che nella patogenesi della PBC un ruolo significativo è giocato dal background immunogenetico, che determina la predisposizione ereditaria. L'importanza dei fattori ambientali, in particolare le infezioni, non può essere esclusa; questi fattori colpiscono principalmente quelli predisposti alla malattia.

L'inizio della malattia (tabella 14-1) [95, 98]

Tra i pazienti con PBC, il 90% sono donne. La ragione per la prevalenza della malattia tra le donne è sconosciuta. L'età dei pazienti è in genere di 40-60 anni, ma può variare da 20 a 80 anni [69]. Negli uomini, che costituiscono il 10% dei pazienti, la PBC ha un andamento simile.

Tabella 14-1: Diagnosi di PBC nel debutto della malattia [96]

Donna di mezza età con prurito che è accompagnata da ittero lentamente progressiva.

Il livello di bilirubina sierica è circa 2 volte superiore al normale; il livello di fosfato alcalino supera la norma di 4 volte e AcAT - di 2 volte; il livello di albumina è normale

Titolo AMA nel siero 1:40

Corrispondenti cambiamenti nella biopsia epatica

Colangiopancreatografia retrograda endoscopica (se la diagnosi è dubbia): dotti biliari intraepatici invariati

Test di laboratorio di routine Aumento del livello di fosfatasi alcalina nel siero Presenza di AMA nel siero

Esame per identificare altre malattie, in particolare le malattie sistemiche del tessuto connettivo o le malattie della tiroide. Epatomegalia

La malattia inizia improvvisamente, il più delle volte con prurito, non accompagnato da ittero. Inizialmente, i pazienti di solito si rivolgono a un dermatologo. L'ittero può essere assente, ma nella maggior parte dei casi si sviluppa entro 6 mesi - 2 anni dopo l'inizio del prurito. Circa un quarto dei casi di ittero e prurito si verificano contemporaneamente. Lo sviluppo di ittero prima del prurito si verifica estremamente raramente; la presenza di ittero senza prurito non è tipica per qualsiasi stadio della malattia. Prurito può verificarsi durante la gravidanza ed essere considerato come ittero colestatico dell'ultimo trimestre. I pazienti spesso soffrono di dolore persistente nel quadrante superiore destro dell'addome (17%). Nel tempo possono scomparire [54] Per chiarire la diagnosi, è necessario l'esame endoscopico del tratto gastrointestinale superiore. Spesso affaticamento marcato.

All'esame, il paziente con PBC è quasi sempre una donna ben nutrita, a volte con iperpigmentazione della pelle. L'ittero è lieve o assente. Il fegato è solitamente ingrandito e sigillato, la milza può palpare.

L'uso diffuso della ricerca biochimica automatizzata ha portato a un rilevamento più frequente dei casi allo stadio asintomatico, solitamente a causa di un aumento dei livelli sierici di fase alcalina alcalina. La biopsia epatica, eseguita in individui con un titolo AMA di 1: 40 o superiore, rivela quasi sempre i cambiamenti, solitamente corrispondenti al quadro PBC, anche se il soggetto non è preoccupato e il livello di siero alcalino di fase alcalina è normale.

La PBC può essere diagnosticata in pazienti sottoposti ad esame per malattie che possono essere combinate con esso, ad esempio, per malattie sistemiche del tessuto connettivo o malattie della ghiandola tiroidea, nonché con una storia familiare.

L'esame clinico può non mostrare segni di malattia. AMA è sempre rilevato. Il livello di fosfatasi alcalina e la bilirubina sierica possono essere normali o leggermente elevati. I livelli di colesterolo e transaminasi potrebbero rimanere invariati.

L'aspettativa di vita dei pazienti con un decorso asintomatico è in genere di 10 anni (Fig. 14-3) [61]. Con manifestazioni cliniche della malattia e ittero, l'aspettativa di vita è di circa 7 anni [95].

Fig. 14-3 Il decorso della malattia in 20 pazienti con PBC diagnosticati nella fase preclinica. Si dovrebbe prestare attenzione al fatto che in un paziente la malattia era asintomatica per 10 anni [58 |

A causa della steatorrea, la diarrea può svilupparsi. Riduce lentamente il peso corporeo. I pazienti sono più preoccupati per la stanchezza, ma il loro normale stile di vita, di regola, non è disturbato. La malattia procede senza febbre; il dolore addominale è raro, ma può essere prolungato.

Gli xantomi sono spesso osservati sulla pelle, che a volte appaiono acuti, ma in molti casi la malattia procede senza la formazione di uno xantoma; nella fase terminale della malattia gli xantomi possono scomparire.

La pelle delle dita, caviglie e stinchi si ispessisce e si ingrossa. La xantomatosi può causare polineuropatia periferica, che si manifesta con il dolore delle dita (specialmente quando si aprono le porte) e dei piedi [104]. Sul retro può esserci un'area di pelle intatta a forma di ali di farfalla, a cui è impossibile raggiungere e su cui non ci sono tracce di graffi [85].

I cambiamenti ossei si sviluppano come complicazione della colestasi cronica e sono particolarmente pronunciati con ittero significativo (vedi Fig. 13-16-13-18). Negli stadi avanzati dei pazienti, il dolore alla schiena e lungo le costole è disturbato, a volte si sviluppano fratture patologiche.

Spesso, le ulcere si formano nel duodeno, che sono complicate da sanguinamento.

Il sanguinamento dalle vene varicose esofagee può essere la prima manifestazione della malattia, anche prima della comparsa dei nodi [52]. A questo stadio, l'ipertensione portale è molto probabilmente presinusoidale. Durante 5,6 anni di osservazione, 83 (31%) su 265 pazienti hanno sviluppato vene varicose esofagee e 40 (48%) hanno avuto sanguinamento [35].

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è molto raro, poiché la cirrosi nodulare si sviluppa solo negli stadi successivi [53].

È stata descritta la combinazione di PBC con quasi tutte le malattie autoimmuni conosciute. È particolarmente spesso associato a malattie sistemiche del tessuto connettivo, in particolare con l'artrite reumatoide, la dermatomiosite, la malattia mista del tessuto connettivo e il lupus eritematoso sistemico [39].

Nel 4% dei casi, la PBC è associata a scleroderma e può essere associata alla sindrome CREST [86]. Lo scleroderma è solitamente limitato alla sclerodattilia e il viso, gli avambracci e le gambe possono essere coinvolti. Esiste cheratocongiuntivite [83] In questi pazienti vengono generalmente rilevati anticorpi Ro con peso molecolare di 20-52 kDa [21, 80]. La secchezza della bocca e degli occhi è rilevata in quasi il 75% dei pazienti; in alcuni casi, in combinazione con l'artrite, queste manifestazioni costituiscono una sindrome di Sjogren completa.

Altre lesioni cutanee associate comprendono il capillare immunocomplesso e il lichen planus [38]. La tiroidite autoimmune si sviluppa in circa il 20% dei casi. Lo sviluppo di gozzo tossico diffuso è stato descritto [75].

L'atrofia delle ciglia del digiuno che assomiglia alla celiachia è possibile [8]. Un'altra rara malattia concomitante può essere la colite ulcerosa [14].

È stata dimostrata la possibilità di sviluppare trombocitopenia autoimmune in PBC e la comparsa di autoanticorpi verso i recettori dell'insulina [92].

Le complicanze renali comprendono glomerulonefrite membranosa associata a IgM [84].

Come risultato della deposizione di rame nei tubuli renali distali, può svilupparsi acidosi tubulare renale [79] Altre manifestazioni di danno ai tubuli dei reni possono essere l'ipouricemia e iperuricuria [46] Nel 35% dei casi si sviluppa batteriuria, che può essere asintomatica [12, 15].

È stata descritta una combinazione di PBC con carenza di IgA selettiva [47], il che dimostra che i meccanismi immunitari IgA-dipendenti non sono coinvolti nella patogenesi della malattia.

Il rischio di sviluppare il cancro al seno nei pazienti con PBC è 4,4 volte superiore rispetto alla popolazione [36,116].

Una combinazione di PBC con mielite trasversa, che si sviluppa a seguito di angiite e mielopatia necrotizzante, è stata rivelata [90].C'è spesso un cambiamento delle dita sotto forma di bacchette di tamburo, e può verificarsi osteoartropatia ipertrofica (vedi Fig. 13-18) [24].

Come risultato di una diminuzione del deflusso biliare [88], e probabilmente del danno immunitario al dotto pancreatico [26], si sviluppa insufficienza pancreatica.

Nel 39% dei casi sono stati osservati calcoli del dotto biliare, solitamente di tipo pigmentato, con ERCP. A volte sono accompagnati da manifestazioni cliniche, ma raramente passano al dotto biliare comune.

Disturbi dello scambio gassoso nei polmoni, apparentemente, sono associati a noduli e fibrosi interstiziale che vengono rilevati mediante esame a raggi X. La biopsia del polmone rivela una lesione del tessuto polmonare interstiziale. Inoltre, viene descritta la formazione nell'interstizio dei granulomi a cellule giganti polmonari. Tali pazienti spesso sviluppano la sindrome di Sjogren [107, 112] con la formazione di anticorpi Ro [21].

La sindrome CREST è accompagnata da polmonite interstiziale e malattia vascolare polmonare.

Quando la tomografia computerizzata nell'81% dei pazienti nel legamento gastro-epatico e nella porta del fegato sono ingrossati (linfonodi). Si osserva anche un aumento del cuore e dei nodi mesenterici [78].

All'inizio della malattia, il livello di bilirubina nel siero è raramente molto alto, solitamente sullo sfondo delle manifestazioni cliniche della malattia, non supera 35 μmol / l (2 mg%). Sono aumentati i livelli di fosfatasi alcalina e GGTP. Il livello di colesterolo totale nel siero aumenta, ma questo aumento non è permanente. Il livello di albumina nel siero all'inizio della malattia è solitamente normale e il livello generale delle globuline sieriche è leggermente elevato. Aumento del livello di IgM. Questo sintomo non è abbastanza affidabile, ma ha comunque un certo valore diagnostico.

L'affezione dei dotti biliari settali o interlobulari è un segno diagnostico caratteristico della PBC. Durante la biopsia epatica, questi dotti biliari spesso non sono visualizzati, ma di solito sono chiaramente rilevati nel tessuto epatico prelevato in modo aperto (Fig. 14-4).Questa biopsia viene eseguita sempre meno quando la frequenza degli interventi chirurgici diminuisce. Il materiale ottenuto con la biopsia per puntura deve essere esaminato da un patologo esperto.

La malattia inizia con danni all'epitelio dei piccoli dotti biliari. Uno studio istopico ha dimostrato che i dotti biliari con un diametro inferiore a 70-80 μm [72] sono distrutti, soprattutto negli stadi iniziali [72]. Le cellule epiteliali sono gonfie, più eosinofile e di forma irregolare. Il lume del dotto biliare non è uniforme, la membrana basale è danneggiata. A volte c'è una rottura dei dotti biliari. Intorno al dotto danneggiato viene rilevata l'infiltrazione cellulare da linfociti, plasmacellule, eosinofili e istiociti. I granulomi si formano spesso, di solito nella zona 1 (vedi figura 14-4).

I dotti biliari sono distrutti. Nel corso della loro localizzazione, si notano accumuli di cellule linfoidi, i canalicoli biliari cominciano a proliferare (Fig. 14-5). Nelle zone del portale, si possono vedere i rami dell'arteria epatica, ma senza i dotti biliari che li accompagnano. La fibrosi si estende oltre le aree del portale, con necrosi a gradini. I metodi di ricerca istochimici rivelano la deposizione di una quantità significativa di proteine ​​legate al rame e al rame. I setti fibrosi distruggono gradualmente l'architettura del fegato, i nodi di rigenerazione sono formati (Fig. 14-6 e 14-7). Questi ultimi sono spesso distribuiti in modo non uniforme, così in alcune aree della biopsia è visibile la cirrosi, in altri non lo è. In alcune aree la struttura lobulare non è disturbata. Nelle fasi iniziali, la colestasi è limitata alla zona 1 (portale).

Fig. 14-4: la zona del portale contiene il granuloma formato. Il dotto biliare adiacente ad esso è danneggiato. anche l'illustrazione a colori a p. 773.

Fig. 14-5 La lesione allo stadio II con accumuli significativi di cellule linfoidi. Inizia la proliferazione dei dotti biliari. Colorato con ematossilina ed eosina, x 10. anche l'illustrazione a colori a p. 773.

La deposizione ialina, simile a quella osservata in una malattia alcolica, si trova negli epatociti nel 25% dei casi.

A seconda del quadro istologico, si possono distinguere 4 fasi: Stadio - una lesione pronunciata dei dotti biliari; Stadio II - proliferazione dei dotti biliari; Stadio III - cicatrici (fibrosi del setto e ponte);

Stadio IV - cirrosi. Il significato di tale divisione in fasi è piccolo, poiché i cambiamenti nel fegato sono di natura focale e si verificano a velocità diverse in diverse parti di esso. Non ci sono chiare differenze tra le fasi. È particolarmente difficile distinguere tra il secondo e il terzo stadio. Il decorso della malattia è caratterizzato da una notevole variabilità, nel caso dell'assenza di sintomi, si può osservare un'immagine che corrisponde allo stadio avanzato III. Inoltre, con più biopsie, è stato dimostrato che lo stesso stadio può persistere per molti anni.

Fig. 14-6. Aggrapparsi, in accumuli settati di cellule linfoidi. I dotti biliari non sono visibili. Inizia la formazione di siti di rigenerazione iperplastica. Colorato con ematossilina ed eosina, x48 [98 |.

Fig. 14-7. Stadio IV PBC. Immagine di cirrosi biliare. anche l'illustrazione a colori a p. 773.

La diagnosi (tab. 14-2)

Molte malattie sono molto simili alla PBC; La loro principale caratteristica distintiva è l'assenza di AMA nel siero.

Per diagnosticare la PBC in casi atipici, per esempio, negli uomini o in pazienti senza AMA nel siero, con risultati di biopsia epatica non informativa o con dolore addominale grave, è indicato uno studio dei dotti biliari mediante colangiografia endoscopica o percutanea. Ricorrere a laparotomia diagnostica per lo studio del dotto biliare non dovrebbe essere.

Con una diffusa malattia granulomatosa si può ipotizzare una variante colestatica della sarcoidosi (Tabella 14-3) [71] (vedi capitolo 26) Nella sarcoidosi, il test cutaneo Kveim-Silzbach è positivo nel 75% dei casi e l'AMA non viene rilevato. Una biopsia nel tessuto epatico mostra un gran numero di granulomi e il danno ai dotti biliari è molto meno pronunciato rispetto alla PBC.

Nella PBC, come nella sarcoidosi, i linfociti T (principalmente T4-positivi) e i macrofagi alveolari attivati ​​sono rilevati nel washout ottenuto durante il lavaggio broncoalveolare | 100]. Le manifestazioni di queste malattie sono simili ed è impossibile differenziarle.

Anche la diagnosi differenziale nelle fasi avanzate della PBC e dell'epatite cronica autoimmune attiva può essere difficile. La diversa natura dei disturbi biochimici consente di stabilire la diagnosi corretta. Durante una biopsia epatica a favore della PBC, sono indicati l'integrità dei lobuli, la lieve necrosi della zona 1 e la colestasi peri-settale.

La colestasi persistente si sviluppa nell'epatite cronica C; allo stesso tempo rileva biochimicamente segni di citolisi e segni sierologici del virus dell'epatite C.

Nella colangiopatia immunitaria, i cambiamenti clinici, biochimici e istologici nel fegato assomigliano a PBC [9]. Allo stesso tempo, AMA non viene rilevato e il titolo AHA è sempre alto.

Nella colangite sclerosante primitiva (PSC), l'AMA è assente o il suo titolo è basso, con colangiografia, si osserva un tipico danno ai dotti biliari.

Tabella 14-2 Diagnosi differenziale della PBC [96]

Le donne si ammalano più spesso Accompagnate da prurito Alti livelli di siero fosfatasico alcalino

Danni ai dotti biliari Accumuli di cellule linfoidi Piccole necrosi a gradini Fette intere Colestasi periceptale

Colangite sclerosante primitiva

Gli uomini si ammalano più spesso e si uniscono con la colite ulcerosa, diagnosticata con colangiografia

Titolo mancante o basso

Fibrosi e proliferazione dei dotti biliari Fibrosi dei dotti sotto forma di buccia di cipolla

Sarcoidosi colestatica

Le differenze sessuali nella frequenza sono assenti.I negri sono malati più spesso Accompagnati da prurito.Alto livello di fosfatasi alcalina nel siero.Modifiche nelle radiografie del torace.

Un gran numero di granulomi Moderi cambiamenti nei dotti biliari

Le donne soffrono più spesso alti livelli di PF nel siero ad alto titolo AHA nel siero

Danni ai dotti biliari Accumuli di cellule linfoidi Piccola necrosi a gradini

Reazioni al farmaco colestatico

Sviluppo dell'anamnesi entro 6 settimane dall'inizio del trattamento del farmaco

Infiltrazione di tratti portali con cellule mononucleate, talvolta con eosinofili; formazione del granuloma e infiltrazione grassa

Tabella 14-3: Confronto tra la sarcoidosi colestatica e la PBC

Ugualmente comune negli uomini e nelle donne

Reclami respiratori

Livello di fosfatasi alcalina sierica

Linfoadenopatia nell'area della porta polmonare

Granulomi nel fegato

Sparsi o in gruppi

Non abbastanza organizzato Circondato da un infiltrato di cellule miste

Il livello dell'enzima di conversione dell'angiotensina nel siero

Lavaggio broncoalveolare: linfocitosi

Negli adulti con ducopenia idiopatica, non ci sono dotti biliari interlobulari. La sua eziologia è sconosciuta, ma in alcuni casi, la PSC con lesioni dei piccoli dotti può verificarsi in questo modo [11, 59].

Indicazioni anamnestiche sull'assunzione di farmaci e sullo sviluppo acuto con ittero rapidamente progressivo, che compaiono 4-6 giorni dopo l'inizio dell'assunzione del farmaco, sono a favore della reazione colestatica del farmaco.

Il decorso della PBC in assenza di sintomi è imprevedibile, il che crea notevoli difficoltà nella diagnosi della malattia nel paziente e nei suoi familiari. In alcuni casi, i sintomi non si sviluppano affatto, in altri c'è un progressivo deterioramento (Fig. 14-8). Attualmente, i pazienti con PBC nella fase terminale con un trapianto di fegato possono riuscire a salvare la vita.

L'aspettativa di vita per PBC asintomatica non è ridotta rispetto a quella della popolazione. I periodi di tempo per lo sviluppo dei sintomi descritti in letteratura sono molto diversi, che è probabilmente determinato dalle caratteristiche dei gruppi di pazienti studiati e dai metodi di ricerca (Tabella 14-4).La durata della malattia dipende dai tempi della diagnosi. Nei centri specializzati, ad esempio, la Mayo Clinic o RoyalFreeHospital, i pazienti con fasi successive della malattia sono generalmente osservati, quindi la probabilità delle loro manifestazioni cliniche è maggiore rispetto ai centri regionali, come Oslo o Newcastle. In generale, le manifestazioni cliniche in pazienti con PBC asintomatica si sviluppano in 2-7 anni [61].

Fig. 14-8 Il decorso della PBC: il tempo dal danno acuto ai dotti biliari allo stadio terminale della cirrosi biliare è sconosciuto [97].

Nel caso delle manifestazioni cliniche, la predizione è particolarmente importante, in quanto consente di determinare il momento ottimale per eseguire un trapianto di fegato. Se il livello di bilirubina sierica supera costantemente i 100 μmol / L (6 mg%), l'aspettativa di vita del paziente non supererà i 2 anni (Fig. 14-9) [25, 94]. Inoltre, la sopravvivenza diminuisce in presenza di manifestazioni cliniche nei pazienti anziani, con epatosplenomegalia, ascite e livelli sierici di albumina inferiori a 435 μmol / L (3g%) [18, 87]. La prognosi è peggiore se l'esame istologico rivela necrosi di passo, colestasi, fibrosi a ponte e cirrosi.

Le vene varicose si sviluppano nel 31% dei pazienti dopo una media di 5,6 anni e il 48% di questi sanguina successivamente. La probabilità delle vene varicose è maggiore quando c'è un alto livello di bilirubina nel siero e con pronunciati cambiamenti istologici. Se vengono rilevate vene varicose dell'esofago, il tasso di sopravvivenza durante l'anno è dell'83% e entro 3 anni - 59%. Dopo il primo sanguinamento, il tasso di sopravvivenza durante l'anno è del 65% e entro 3 anni - 46% [35].

Tabella 14-4: Previsione PBC per asintomatica

Numero di pazienti che hanno sviluppato sintomi,%

La durata della malattia prima della comparsa dei sintomi, mesi

Newcastle (Regno Unito) [68]

King (Regno Unito) [68]

Fig. 14-9 Il decorso dell'insufficienza epatica in PBC. Il nomogramma è stato sviluppato sulla base dei valori medi della bilirubina, con la sua determinazione multipla dal momento della diagnosi alla morte del paziente. Con il suo aiuto, è possibile prevedere il tasso di sopravvivenza corrispondente a uno o un altro livello di bilirubina sierica [25].

Livelli di bilirubina sierica, μmol / l *

La sopravvivenza prevista, anni

* 17 μmol / l = 1 mg%.

Anche la presenza di malattie autoimmuni, come la tiroidite, la sindrome secca o il morbo di Raynaud, contribuisce a ridurre la sopravvivenza.

I modelli prognostici sono sviluppati sulla base dell'analisi di regressione di Cox. Il modello clinico di Mayo tiene conto dell'età, dei livelli sierici di bilirubina e albumina, del tempo di protrombina, della presenza di edema (Tabelle 14-5) [20].

Tabella 14-5: Modello di previsione della sopravvivenza, proposto dalla Mayo Clinic [20]

Livello siero:

Questo modello consente di prevedere con precisione la sopravvivenza ed è particolarmente conveniente perché non dipende dalla biopsia epatica. I risultati della biopsia epatica sono stati presi in considerazione nel lavoro degli autori scozzesi [37] In un altro modello europeo, l'età, i livelli sierici di bilirubina e di albumina, la presenza di cirrosi e colestasi sono stati presi in considerazione; i risultati della sua applicazione corrispondevano ai dati del modello della Mayo Clinic [18].

Valutare con precisione la sopravvivenza del singolo paziente non consente alcun modello. Questi modelli non tengono conto di una serie di fattori che riflettono la dinamica della malattia. Secondo loro è impossibile prevedere complicazioni improvvise potenzialmente letali, come il sanguinamento delle vene varicose.

La fase terminale dura circa 1 anno ed è caratterizzata da un rapido peggioramento dell'ittero sullo sfondo della scomparsa sia di xantoma che prurito. I livelli di albumina e colesterolo totale sierico sono ridotti. Si sviluppano edema e ascite. Nella fase terminale ci sono episodi di encefalopatia epatica con difficoltà di arresto del sanguinamento, di solito da varici esofagee. La causa della morte può anche essere una co-infezione, a volte una sepsi, causata da batteri gram-negativi.

Il trattamento sintomatico viene eseguito in tutti i pazienti con colestasi e mira a ridurre il prurito e la steatorrea (vedere il Capitolo 13).

La perdita di vitamina D e calcio dovuta a insufficiente apporto di bile nell'intestino porta all'osteomalacia, per eliminare quali ulteriori supplementi di vitamina D e calcio sono prescritti. L'osteoporosi è molto più comune e di maggiore importanza clinica [41]. È difficile da trattare, ma richiede comunque la prescrizione di calcio, l'insolazione e un aumento del livello di attività fisica. È possibile condurre corsi di terapia ormonale sostitutiva, sebbene questo aumenti il ​​rischio di sviluppare il cancro al seno. Il trattamento con calcitonina era inefficace [16].

Immunosoppressori: la loro efficacia è bassa, molto più bassa rispetto all'epatite cronica autoimmune attiva, in cui la somministrazione di corticosteroidi porta ad un miglioramento significativo. È stata dimostrata l'inefficacia dell'azatioprina [18], penicillamina e clorambucile [44]. L'uso di corticosteroidi può ridurre le manifestazioni cliniche e migliorare i parametri biochimici, ma è associato ad un aumento del riassorbimento osseo [68] e pertanto il loro uso è indesiderabile.

In piccoli studi, la ciclosporina ha dimostrato di alleviare i sintomi e migliorare i parametri biochimici [114]. Queste biopsie epatiche indicano una progressione più lenta della malattia. L'uso di questo farmaco è limitato alla sua nefrotossicità e all'effetto ipertensivo; la lunga ricezione non è sicura.

La dose di Methotreksatv di 15 mg per via orale 1 volta a settimana aiuta anche a ridurre la gravità dei sintomi e a ridurre i livelli di fosfatasi alcalina e bilirubina sierica [51]. La biopsia epatica rivela una diminuzione dell'infiammazione. L'indice delle previsioni Mayo non cambia. Tra gli effetti collaterali c'era una tendenza alla diminuzione del contenuto di leucociti e piastrine nel sangue, indicando mielotossicità reversibile. Nel 12-15% dei casi si sviluppa una polmonite interstiziale, che subisce uno sviluppo inverso dopo la cessazione del trattamento e la somministrazione di corticosteroidi [93]. Il metotrexato ha scarso effetto sulla sopravvivenza. L'effetto del farmaco nel corso della PBC è molto vario. In generale, questa malattia non dovrebbe essere prescritta; è usato solo in studi clinici in corso.

La colchicina sopprime la sintesi del collagene e ne migliora la distruzione. Nei pazienti con PBC, il farmaco migliora la funzione sintetica del fegato, ma non influenza la sopravvivenza. La colchicina è un farmaco poco costoso e non ha quasi effetti collaterali, ma la sua efficacia nella PBC dovrebbe essere considerata minima [50,119].

L'acido ursodesossicolico è un acido biliare idrofilo che non è tossico per il fegato e riduce la possibile epatotossicità degli acidi biliari endogeni. È costoso, utilizzato in una dose totale di 13-15 mg per 1 kg di peso corporeo 2 volte al giorno: dopo pranzo e dopo cena. Uno studio placebo in Francia ha dimostrato che l'acido ursodesossicolico rallenta la progressione della malattia, aumenta la sopravvivenza e riduce la necessità di un trapianto di fegato. I livelli sierici di bilirubina sono ridotti. Con un alto livello di bilirubina di base e cirrosi epatica, i risultati del trattamento sono stati peggiori [82] Uno studio in Canada ha mostrato risultati meno incoraggianti: i livelli sierici di bilirubina sono diminuiti, i parametri biochimici sono migliorati, ma le manifestazioni cliniche, il modello istologico nel fegato, il tasso di sopravvivenza o la durata del trattamento prima del trapianto di fegato non è cambiata [42]. In uno studio condotto presso la Mayo Clinic con un placebo, i pazienti trattati con acido ursodesossicolico hanno mostrato solo un leggero aumento del tempo durante il quale i livelli sierici di bilirubina sono raddoppiati. L'immagine istologica nel fegato non è cambiata. Nei primi stadi della malattia, i risultati erano migliori [19, 57] In una meta-analisi dei risultati di tutti gli studi su questo problema, è stato rivelato un lieve ma significativo aumento dell'aspettativa di vita e della durata del trattamento prima del trapianto di fegato [43]. L'acido ossossedossicolico nel trattamento della PBC non può essere considerato una panacea. Tuttavia, dovrebbe essere prescritto a tutti i pazienti, ad eccezione dei pazienti nella fase terminale che stanno pianificando di sottoporsi a un trapianto di fegato. È difficile decidere se trattare i pazienti con acido ursodesossicolico nelle prime fasi asintomatiche; la decisione viene presa individualmente, tenendo conto del costo del trattamento.

Il trattamento combinato con basse dosi di farmaci può essere più efficace, ad esempio la colchicina e l'acido ursodesossicolico [110] o l'acido ursodesossicolico e il metotrexato possono essere combinati [13].

Attualmente non esiste una terapia specifica sufficientemente efficace per la PBC. Nelle prime fasi della malattia, alcuni miglioramenti portano alla nomina dell'acido ursodesossicolico.

Gli studi condotti presentavano molte carenze, erano di breve durata e coprivano un piccolo numero di pazienti. In caso di una malattia con un decorso così lungo e variabile, è difficile identificare effetti a lungo termine statisticamente significativi di qualsiasi effetto [97]. Qualsiasi studio dovrebbe indicare il numero di pazienti in ciascun gruppo. Nei primi stadi asintomatici della malattia in pazienti con benessere, il trattamento non è generalmente richiesto. Con una prognosi sfavorevole e una malattia avanzata, anche l'effetto del trattamento è improbabile. Gli studi dovrebbero includere gruppi nelle fasi intermedie della malattia. Quando si valuta l'efficacia di qualsiasi metodo di trattamento, è necessario basarsi sui risultati di ampi studi clinici controllati.

Il sanguinamento dalle varici esofagee può svilupparsi nelle fasi iniziali, anche prima dello sviluppo della vera cirrosi nodale. Non sorprende, quindi, che la detenzione di shunt portocavale in tali pazienti dia un effetto positivo [99]. L'encefalopatia epatica si sviluppa raramente. I risultati del trattamento di pazienti provenienti da gruppi a basso rischio sono particolarmente favorevoli. In alcuni casi, lo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare con stent è efficace.

I calcoli biliari, se non causano forti dolori o non si trovano nel dotto biliare comune, non devono essere rimossi. Le indicazioni per la colecistectomia sono molto rare, i pazienti non possono tollerarlo.

Il trapianto di fegato è indicato nel caso di una riduzione significativa dell'attività del paziente, quando è praticamente incapace di uscire di casa. Indicazioni per il trapianto di fegato sono anche prurito non trattabile, ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento da varici esofagee, infezioni ricorrenti. Il trapianto è più efficace e più economico se viene eseguito nelle prime fasi della malattia. È probabile che i pazienti debbano essere indirizzati al centro di trapianto di fegato a un livello di bilirubina sierica di 150 μmol / L (9 mg%).

Il tasso di sopravvivenza dopo il trapianto è significativamente aumentato (Fig. 14-10) [64] La sopravvivenza annuale dopo il trapianto di fegato è dell'85-90%, e il bambino di 5 anni raggiunge il 60-70% [109]. Nel 25% dei casi, il re-trapianto deve essere eseguito, di solito a causa dello sviluppo della sindrome dei dotti biliari scomparenti [4, 81].Dopo l'intervento chirurgico, la condizione dei pazienti spesso migliora significativamente (vedi capitolo 35).

Fig. 14-10: Sopravvivenza dopo trapianto di fegato in un paziente con PBC rispetto alla sopravvivenza, prevista dal modello sviluppato nella Mayo Clinic (controllo) [64].

Sebbene il titolo AMA nel siero diminuisca nei primi mesi, successivamente aumenta nuovamente. È probabile che la malattia ricorra a seguito di danni al fegato trapiantato [4, 117]. In un gruppo, i segni istologici di recidiva dopo 1 anno dopo il trapianto sono stati rilevati nel 16% dei pazienti. I sintomi della malattia erano generalmente assenti, sebbene alcuni pazienti sviluppassero prurito [4, 81].

Fig. 14-11. Colangiopatia autoimmune. Quadro istologico nel fegato, ottenuto mediante biopsia in un giovane con un leggero prurito, alti livelli di fosfatasi alcalina e GGT nel siero. M2 nel siero non è stato rilevato. TitreAHA siero alto. La droga mostra un danno alla zona del dotto biliare 1c infiammazione pronunciata. L'immagine corrisponde alle modifiche in PBC. Colorato con ematossilina e eosina, x 400. Vedi anche l'illustrazione a colori a p. 774.

Durante i primi 1-3 mesi si osserva una diminuzione della densità ossea, che può avere conseguenze disastrose. L'osteoporosi è probabilmente dovuta al riposo a letto e alla terapia con corticosteroidi. Dopo 9-12 mesi dopo il trapianto, iniziano la formazione di un nuovo osso e un aumento della sua densità [22].

Quasi nel 5% dei pazienti con insorgenza della malattia simile alla PBC, l'AMA non può essere rilevata nel siero. Allo stesso tempo, elevati titoli e anticorpi anti-AHA per l'actina sono rilevati nel siero [9, 67]. Le manifestazioni cliniche della malattia sono generalmente assenti. I cambiamenti istologici nel fegato corrispondono all'immagine in PBC (Figura 14-11). La prescrizione di prednisolone porta ad alcuni miglioramenti nei parametri clinici e biochimici. Istologicamente, una diminuzione dell'infiammazione è osservata nel fegato, ma il danno ai dotti biliari è preservato e il livello di GGTP nel siero è molto alto. La malattia in questi casi è una combinazione di PBC e epatite cronica autoimmune.

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