Trattamento dell'epatite con pegasis e ribavirina

Metastasi

Il trattamento dell'epatite C di qualsiasi genotipo viene eseguito in modo completo, cioè il medico prescrive due o tre farmaci e, in assenza di una risposta virologica, corregge lo schema. Nel corso della terapia, il cambiamento della dose non viene utilizzato, ma i medicinali che il paziente beve vengono aggiunti o sostituiti. Uno dei mezzi più efficaci è: Ribavirina, Pegasys, Sofosbuvir - una linea degli ultimi prodotti di farmacisti stranieri.

Com'è la complessa terapia dell'epatite C?

Se si decide di iniziare la lotta contro la patologia epatica pericolosa, è necessario iniziare visitando un medico, prendendo un numero di test e prescrivendo un regime di trattamento. Insieme a Daclatasvir, i medici prescrivono farmaci come:

  • Ribavirina - blocca efficacemente il virus del virus, mentre il sistema immunitario è in grado di combattere indipendentemente l'epatite, ha un numero minimo di controindicazioni;
  • Sofosbuvir, il farmaco più popolare utilizzato in associazione con Daclatasvir e altri farmaci, aiuta a prevenire la diffusione del virus in tutto il corpo;
  • Pegasis - un nuovo strumento che ha un principio di azione simile, è assegnato a Ribavirina e Sofosbuvir, come un meccanismo ausiliario di terapia. E sebbene il prodotto abbia effetti collaterali, la maggior parte dei pazienti non li nota.

Questo non è un elenco completo di farmaci efficaci e comprovati della nuova generazione, tuttavia è molto probabile che il loro uso dia un risultato positivo in poche settimane.

Come prendere Pegasys e altri farmaci?

L'uso di Pegasis in combinazione con altri farmaci può ridurre il tempo di trattamento anche di 2 volte. D'accordo, un buon risultato, visto l'alto costo dei farmaci? Il Pegasis, a differenza di altri medicinali, deve essere assunto tenendo conto di tali caratteristiche:

  • Il paziente prende una pillola una volta alla settimana - mentre la ribavirina viene bevuta ogni giorno;
  • Non è permesso cambiare il dosaggio per migliorare il risultato;
  • L'uso del farmaco è possibile solo in combinazione con altri mezzi;
  • Potrebbero verificarsi lievi capogiri, nausea, mal di testa, ma se gli effetti indesiderati sono lievi, la terapia deve essere continuata;
  • Al momento del trattamento dovrebbe astenersi dal lavoro pericoloso e dalle attività che richiedono concentrazione.

Tali semplici consigli ti aiuteranno a iniziare e condurre con successo un trattamento efficace, dimenticando una grave malattia. Il virus sarà sconfitto e il tuo fegato sarà completamente sano, anche se gli esami di follow-up regolari non saranno superflui.

Ribavirina prezzo e caratteristiche di acquisto

Per molti pazienti diventa un mistero perché la ribavirina e altri farmaci usati nel trattamento dell'epatite C siano così costosi. Il prezzo dei farmaci è dovuto al fatto che non ci sono analoghi sul mercato farmaceutico - i prodotti sono stati creati diversi anni fa, sono stati necessari enormi investimenti per svilupparli, e ora il produttore vuole recuperare i costi.

Il prezzo della ribavirina è anche determinato dal costo delle materie prime, dalla necessità di attrarre risorse di lavoro. Tuttavia, se non si dispone di denaro sufficiente per i prodotti originali, è possibile acquistare un farmaco generico autorizzato - un farmaco prodotto in India o in Egitto sotto il controllo di esperti occidentali.

Non è così facile acquistare farmaci generici in Russia e nella CSI a causa di ritardi burocratici e se non si prevede di recarsi nel paese di produzione, ad esempio la consegna dell'ordine da parte nostra. I farmaci saranno consegnati nel più breve tempo possibile e senza inutili problemi per te - è conveniente, utile e molto allettante per tutti i pazienti. La consegna viene effettuata in tutte le regioni, sconti e promozioni per i nostri clienti. Inizia subito il trattamento con Sofosbuvir, Ribavirina e Pegasys e il tuo fegato sarà sano e il virus pericoloso sarà facilmente sconfitto!

PEGASYS

MODULO DI DOSAGGIO, COMPOSIZIONE E CONFEZIONAMENTO

La soluzione per l'iniezione SC è chiara, da incolore a giallo chiaro.

1 tubo per siringa
peginterferone alfa-2a (40 kDa) 135 mcg

Eccipienti: sodio cloruro, polisorbato 80, alcool benzilico, acido acetico glaciale, soluzione di sodio acetato 10%, acido acetico 10%, acqua d / e.

0,5 ml - tubi per siringa (1) completi di ago sterile d / e (1 pz.) - imballa il cartone.

AZIONE FARMACOLOGICA

Farmaco antivirale. È un interferone pegilato alfa-2a, che è formato dalla coniugazione di bis-monometossi polietilenglicole (PEG) con l'interferone alfa-2a. L'interferone alfa-2a è prodotto da un metodo biosintetico che utilizza la tecnologia del DNA ricombinante ed è un derivato del gene dell'interferone leucocitario umano clonato, introdotto ed espresso nelle cellule di E. coli. La struttura del PEG influenza direttamente le caratteristiche cliniche e farmacologiche di Pegasys. In particolare, la dimensione e il grado di ramificazione del PEG con un peso molecolare di 40 kDa determina i tassi di assorbimento, distribuzione ed escrezione di peginterferone alfa-2a.

Oltre all'interferone alfa-2a, Pegasys ha un'attività antivirale e antiproliferativa in vitro. Gli interferoni si legano a specifici recettori sulla superficie cellulare, innescando un complesso meccanismo di segnalazione intracellulare e la rapida attivazione della trascrizione genica. I geni stimolati con interferone modulano molti effetti biologici, inclusa la soppressione della replicazione virale nelle cellule infette, la soppressione della proliferazione cellulare e l'immunomodulazione.

La diminuzione dell'HCV RNA quando si risponde alla terapia con Pegasis avviene in 2 fasi. La prima fase viene annotata in 24-36 ore dopo la prima iniezione del farmaco, la seconda diminuzione si verifica entro le successive 4-16 settimane in pazienti con una risposta virologica sostenuta. Una dose di pegasis di 180 mcg / settimana aumenta la clearance del virus e aumenta il tasso di risposta alla fine della terapia rispetto alla terapia con interferone standard.

Pegasys stimola la produzione di proteine ​​effettrici, come neopterine e 2 ', 5'-oligoadenilato sintetasi, in modo dose-dipendente. L'aumento massimo dell'attività di 2 ', 5'-oligoadenilato sintetasi si osserva dopo una singola iniezione di sc di 135 μg o 180 μg di Pegasys e dura per 1 settimana. Nelle persone di età superiore a 62 anni e nei pazienti con insufficienza renale grave (CC 20-40 ml / min), il valore e la durata dell'attività di 2 ', 5'-oligoadenilato sintetasi dopo una singola iniezione di Pegasys è inferiore rispetto a quella dei giovani, il significato clinico questo fenomeno è sconosciuto.

Epatite cronica B

In monoterapia per 48 settimane, Pegasys è efficace nel trattamento di pazienti adulti con epatite B cronica HBeAg positiva e HBeAg negativa / anti-HBeAg-positiva nella fase replicativa, misurata dal DNA dell'HBV, elevati livelli di ALT e risultati della biopsia epatica, confermando epatite cronica. La terapia con Pegasis è stata confrontata con la monoterapia con lamivudina (100 mg) e con la combinazione di Pegasys / lamivudina (180 μg / 100 mg). Il livello di DNA dell'HBV è stato misurato utilizzando il test COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (soglia di rilevamento: 200 copie / ml).

La monoterapia con Pegasis in pazienti con epatite B cronica positiva per HBeAg ha provocato sieroconversione di HBeAg nel 32% dei pazienti, rispetto al 19% nel gruppo trattato con lamivudina, riduzione del DNA di HBV al di sotto del limite di individuazione nel 32% e 22% dei pazienti, normalizzazione dei livelli di ALT nel 41% e il 28% dei pazienti, rispettivamente.

Quando monoterapia con Pegasis in pazienti con epatite B cronica negativa HBeAg, la risposta virologica (diminuzione del DNA HBV al di sotto della soglia di rilevazione) è stata ottenuta nel 43% dei pazienti rispetto al 29% nei pazienti con monoterapia con lamivudina, risposta biochimica (normalizzazione dei livelli ALT) nel 59% e 44% pazienti rispettivamente.

In entrambi gli studi, la sieroconversione di HBsAg è stata osservata nel 2-3% dei pazienti solo nei gruppi trattati con Pegasys. Non sono stati trovati vantaggi con la combinazione di Pegasys e lamivudina.

Epatite cronica C

Pegasys è efficace come terapia mono- o combinata con ribavirina nel trattamento di pazienti adulti con epatite C cronica (CHC), inclusi pazienti con cirrosi compensata e pazienti con coinfezione da HIV-CHC.

La risposta virologica è un livello non rilevabile di HCV RNA misurato utilizzando il test HCV COBAS AMPLICOR, versione 2 (soglia di rilevamento di 100 copie / ml è equivalente a 50 UI / ml), una risposta virologica sostenuta è un risultato negativo dopo 24 settimane (circa 6 mesi) dopo la fine del trattamento.

La modalità Pegasis in monoterapia fornisce risposte virologiche sostenute, biochimiche e istologiche più pronunciate rispetto alla terapia con interferone convenzionale in qualsiasi categoria di pazienti, tra cui infetto da genotipi resistenti di virus, pazienti con un alto grado di viremia, con cirrosi, così come rappresentanti della razza negroide, migliora i risultati dell'esame istologico del fegato in pazienti senza remissione virologica. Con pegasis in monoterapia alla dose di 180 mcg / settimana per 48 settimane, una risposta virologica sostenuta totale è stata osservata nel 28-39% dei pazienti con epatite C senza cirrosi e con cirrosi che non avevano precedentemente ricevuto il trattamento con interferone, rispetto all'11-19% dei pazienti durante la terapia interferone alfa-2a alla dose di 6 milioni UI / 3 milioni UI per 48 settimane.

Nei pazienti senza cirrosi e cirrosi epatica, la terapia con Pegasys alla dose di 180 μg e ribavirina 1000/1200 mg / die per 48 settimane porta a una risposta virologica sostenuta nel 54% e nel 65% dei pazienti.

La risposta virologica dipende dal genotipo del virus. In uno degli studi, è stato ottenuto un razionale per la scelta di un regime di trattamento basato sul genotipo del virus. Le differenze nei regimi di trattamento non sono influenzate dalla carica virale e dalla presenza o dall'assenza di cirrosi, pertanto le raccomandazioni per il genotipo 1,2,3 non dipendono da questi valori di riferimento. Dopo terapia combinata con Pegasys 180 mcg / settimana e ribavirina 800 mg / die per 24 settimane in pazienti adulti con epatite cronica compensata C, elevati livelli di ALT e diagnosi istologica di CHC, che non avevano precedentemente ricevuto il trattamento con interferone e (o) ribavirina, virologico resistente la risposta è stata raggiunta nell'84 e nell'85% dei pazienti con genotipo 2 e 3 (rispettivamente con carica virale bassa e alta). La combinazione di Pegasis 180 mcg / settimana. e ribavirina 1000/1200 mg / die era efficace nel 65% e nel 47% dei pazienti con virus genotipo 1 (rispettivamente con carica virale bassa e alta).

Nella maggior parte dei pazienti trattati con Pegasys, l'attività ALT si normalizza o diminuisce. Tuttavia, l'indice ALT potrebbe non essere normalizzato fino al completamento del ciclo di trattamento con Pegasys, anche nei pazienti in cui l'RNA dell'HCV scompare. Indipendentemente dalla normalizzazione dell'ALT, determinare la concentrazione di RNA virale rende possibile valutare in modo più affidabile l'efficacia del trattamento con Pegasys. Il vantaggio della terapia con Pegasys rispetto alla terapia con interferone alfa-2a è stato dimostrato in relazione alla risposta istologica, inclusi pazienti con cirrosi e pazienti con coinfezione con HIV-CHC.

Il farmaco fornisce una soppressione completa della replicazione del virus dell'epatite C durante l'intero intervallo inter-dose di 7 giorni.

Con la terapia combinata Pegasis 180 μg / settimana e ribavirina 800 mg / die per 48 settimane nei pazienti con coinfezione da HIV-CHC, è stata osservata una risposta virologica sostenuta nel 29% dei pazienti con virus genotipo 1, nel 62% dei pazienti con genotipo 2 e 3 e nel 40% dei pazienti con qualsiasi genotipo del virus dell'epatite C, rispetto al 14%, 36%, 12% dei pazienti con monoterapia con pegasis e 7%, 20%, 12% con terapia con interferone alfa-2a 3 milioni UI 3 volte a settimana ribavirina 800 mg / die, rispettivamente.

farmacocinetica

I parametri farmacocinetici nei pazienti con epatite cronica B e C non sono diversi.

L'assorbimento di Peginterferone alfa-2a è prolungato, la Cmax nel siero è notata 72-96 ore dopo la somministrazione del farmaco. Dopo una singola iniezione di SC di 180 μg di peginterferone alfa-2a in individui sani, le concentrazioni sieriche del farmaco iniziano a essere determinate dopo 3-6 ore Le concentrazioni sieriche raggiungono l'80% del massimo dopo 24-48 ore.La biodisponibilità assoluta di peginterferone alfa-2a è 84% ed è simile a quella interferone alfa-2a. La concentrazione del farmaco si riduce quando è / per l'introduzione della spalla.

Peginterferone alfa-2a si trova prevalentemente nel flusso sanguigno e nel liquido extracellulare. Vd nello stato di equilibrio dopo l'on / nell'introduzione è 6-14 litri. Secondo spettrometria di massa e autoradioluminografia, il peginterferone alfa-2a si trova in alte concentrazioni nel sangue ed è distribuito nei tessuti del fegato, reni e midollo osseo.

Il metabolismo è il principale meccanismo di clearance del peginterferone invariato alfa-2a. Il metabolismo di Peginterferone alfa-2a non è stato completamente studiato.

Excreted principalmente dai reni, incl. sotto forma di metaboliti. La clearance sistemica di peginterferone alfa-2a è 100 ml / h, che è 100 volte inferiore a quella dell'interferone alfa-2a. Dopo somministrazione endovenosa, il terminale T1 / 2 è di 60 ore, rispetto a 3-4 ore per l'interferone standard. Dopo la somministrazione di s / c, il terminale T1 / 2 è di circa 160 ore (da 84 a 353 ore). Il terminale T1 / 2 dopo somministrazione di s / c può riflettere non l'escrezione, ma l'assorbimento prolungato di peginterferone alfa-2a. Con l'introduzione di peginterferone alfa-2a 1 volta a settimana, si osserva un aumento dose-dipendente dell'AUC e della Cmax. La Tabella 1 presenta i parametri farmacocinetici di peginterferone alfa-2a in pazienti con epatite C cronica che lo hanno ricevuto alla dose di 180 μg 1 volta a settimana per 48 settimane.

Tabella 1. Parametri farmacocinetici di peginterferone alfa-2a dopo somministrazione singola e ripetuta alla dose di 180 μg

Parametro farmacocinetico Pazienti con epatite C cronica, trattamento con peginterferone alfa-2a alla dose di 180 μg n / a (n = 16)
Singola somministrazione, media ± DS (intervallo) alla settimana 48, media ± DS (intervallo)
Cmax (ng / ml) 15 ± 4 (7-23) 26 ± 9 (10-40)
Tmax (h) 80 ± 28 (23-119) 45 ± 36 (0-97)
AUC1-168 (ng x h / ml) 1820 ± 586 (846-2609) 3334 ± 994 (1265-4824)
Liquidazione (ml / h) 83 ± 50 (33-186) 60 ± 25 (37-142)
Rapporto tra Cmax e Cmin alla settimana 48 Non applicabile 1,7 ± 0,4 (1,1-2,5)
AUC48 settimana Non applicabile 2.3 ± 1 (1.1-4)

Nei pazienti con epatite C cronica dopo 5-8 settimane di terapia con peginterferone alfa-2a, la concentrazione di equilibrio viene raggiunta una volta alla settimana e le concentrazioni sieriche del farmaco sono 2-3 volte superiori rispetto a una singola iniezione. Dopo l'ottava settimana di trattamento con l'introduzione del farmaco una volta alla settimana, non si verifica ulteriore accumulo. Dopo 48 settimane di terapia, il rapporto tra Cmax e Cmin è 1,5-2.

La concentrazione di peginterferone alfa-2a nel siero viene mantenuta per tutta la settimana (168 ore) dopo la somministrazione.

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti

Non è stata osservata alcuna associazione tra i parametri farmacocinetici di Pegasys e la clearance della creatinina in pazienti con funzionalità renale compromessa (CC da 20 a 100 ml / min). Nei pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, vi è una diminuzione della clearance di peginterferone alfa-2a del 25-45%. La farmacocinetica del farmaco era simile quando prescriveva Pegasis a una dose di 135 μg a pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale e quando prescriveva 180 μg a pazienti senza compromissione della funzionalità renale. Nonostante la riduzione della dose iniziale e la gravità dell'insufficienza renale, è necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente e ridurre la dose di Pegasys in caso di reazioni avverse.

Gli indicatori farmacocinetici di Pegasis nelle donne e negli uomini sono comparabili.

L'AUC è moderatamente aumentata nei pazienti di età superiore a 62 anni, ma la Cmax nei pazienti di età inferiore a 62 anni è la stessa. Sulla base dei dati sull'esposizione, sulla risposta farmacodinamica e sulla tollerabilità, non è richiesta alcuna riduzione della dose iniziale del farmaco in questi pazienti.

La farmacocinetica di peginterferone alfa-2a in individui sani e nei pazienti con epatite B o C è la stessa. Nei pazienti con cirrosi compensata, le caratteristiche farmacocinetiche sono le stesse dei pazienti senza cirrosi.

INDICAZIONI

- epatite C cronica senza cirrosi o con cirrosi compensata (classe A su scala Child-Pugh) negli adulti (in monoterapia o in combinazione con ribavirina);

- epatite B cronica HBeAg-positivi e HBeAg-negativi, fase di replicazione, con segni di infiammazione, senza cirrosi o con cirrosi compensata.

MODALITÀ DI DOSAGGIO

Il farmaco viene iniettato s / c nella regione della parete addominale anteriore o della coscia, 1 volta a settimana. La concentrazione del farmaco si riduce quando è / per l'introduzione della spalla.

Nell'epatite B cronica (HBeAg-positivi e HBeAg-negativi), 180 μg del farmaco vengono somministrati una volta a settimana per 48 settimane.

Nell'epatite C cronica, Pegasys viene somministrato in monoterapia una volta alla settimana, per 48 settimane, alla dose di 180 μg / settimana. In terapia di associazione con ribavirina, la durata del trattamento e la dose di ribavirina dipendono dal genotipo del virus.

Regime di dosaggio di Pegasys e ribavirina

Genotipo Dose di Pegasys Dose di ribavirina Numero di compresse di ribavirina 200 mg (ai pasti) / giorno Durata
Genotipo 1, 4 * 180 μg di peso corporeo

Pegasys ® (Pegasys ®)

Principio attivo:

contenuto

Gruppo farmacologico

Composizione e forma di rilascio

in un tubo per siringa da 0,5 ml; in un pacchetto di cartone 1 pz. (completo di 1 ago).

Descrizione della forma di dosaggio

Soluzione trasparente dal colore incolore al giallo chiaro.

caratteristica

L'interferone alfa-2a pegilato (Pegasys ®) è un coniugato di PEG (bis-monometossi polietilenglicole) con l'interferone alfa-2a. L'interferone alfa-2a è prodotto da un metodo biosintetico che utilizza la tecnologia del DNA ricombinante ed è un derivato del gene dell'interferone leucocitario umano clonato, introdotto ed espresso nelle cellule di E. coli.

L'interferone alfa-2a è coniugato con bis-monometossi polietilenglicole con un grado di sostituzione di una mole di polimero con una mole di proteina.

Azione farmacologica

farmacodinamica

La struttura del PEG influenza direttamente le caratteristiche cliniche e farmacologiche di Pegasys ®. In particolare, la dimensione e il grado di ramificazione di un PEG con un peso molecolare di 40 kDa determina i tassi di assorbimento, distribuzione ed escrezione di peginterferone alfa-2a.

L'attività di Pegasis ® non deve essere confrontata con altre proteine ​​peghilate o non pegilate della stessa classe terapeutica.

Oltre all'interferone alfa-2a, Pegasys ® ha un'attività antivirale e antiproliferativa in vitro.

Nei pazienti con epatite cronica C (CHC), una diminuzione del livello di RNA del virus dell'epatite C (HCV) quando si risponde alla terapia con Pegasis alla dose di 180 μg avviene in 2 fasi. La prima fase si nota 24-36 ore dopo la prima iniezione del farmaco, la seconda fase si verifica entro le successive 4-16 settimane in pazienti con una risposta virologica sostenuta.

La ribavirina non ha un effetto significativo sulla cinetica del virus durante le prime 4-6 settimane in quei pazienti che ricevono terapia di associazione con ribavirina e interferone alfa-2a pegilato o interferone alfa.

farmacocinetica

Aspirazione. Dopo una singola iniezione sottocutanea di 180 μg di peginterferone alfa-2a in individui sani, la concentrazione sierica del farmaco inizia a essere determinata dopo 3-6 ore.

La concentrazione sierica raggiunge l'80% del massimo dopo 24 ore.L'assorbimento di Peginterferone alfa-2a è continuo, Cmax nel siero, 72-96 ore dopo la somministrazione del farmaco. La biodisponibilità assoluta di peginterferone alfa-2a è dell'84% ed è simile a quella dell'interferone alfa-2a.

Distribuzione. Peginterferone alfa-2a si trova prevalentemente nel sangue e nel liquido extracellulare. Volume di distribuzione nello stato di equilibrio (Vss ) dopo somministrazione endovenosa è 6-14 litri. Secondo spettrometria di massa, distribuzione tissutale e autoradioluminografia ottenuta negli studi sui ratti, il peginterferone alfa-2a si trova in alte concentrazioni nel sangue e anche nel fegato, nei reni e nel midollo osseo.

Metabolismo. Il metabolismo di Peginterferone alfa-2a non è stato completamente studiato; tuttavia, studi sui ratti indicano che il farmaco radiomarcato viene escreto principalmente dai reni.

Ritiro. La clearance sistemica del peginterferone alfa-2a nell'uomo è 100 volte inferiore a quella dell'interferone alfa-2a. Dopo somministrazione endovenosa, terminale T1/2 in volontari sani 60-80 h, rispetto a 3-4 ore per interferone normale. Dopo la somministrazione sottocutanea, terminale T1/2 circa 160 ore (da 84 a 353 ore). Terminal T1/2 dopo somministrazione sottocutanea può mostrare non l'eliminazione, ma la durata dell'assorbimento di peginterferone alfa-2a.

Con l'introduzione di peginterferone alfa-2a 1 volta a settimana, si osserva un aumento dose-dipendente dell'esposizione sistemica in volontari sani e in pazienti con epatite cronica B o C. I pazienti con epatite cronica B e C dopo 6-8 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2a una volta alla settimana sono raggiunti concentrazione di equilibrio, che è 2-3 volte superiore rispetto a una singola iniezione. Dopo l'ottava settimana di trattamento con l'introduzione del farmaco una volta alla settimana, non si verifica ulteriore accumulo. Dopo 48 settimane di terapia, il rapporto Cmax e Cmin è 1.5 -2.0. Le concentrazioni sieriche di peginterferone alfa-2a vengono mantenute per tutta la settimana (168 ore) dopo la somministrazione (vedere figura).

Figura. Le concentrazioni medie di equilibrio di peginterferone alfa-2a in pazienti con epatite C cronica che hanno ricevuto Pegasis ® in monoterapia 180 μg / settimana o combinazione Pegasis ® / ribavirina.

La figura mostra:

1) monoterapia, 48 settimane.

2) combinazione con ribavirina, 48 settimane.

Asse X: tempo (giorni) dopo l'iniezione di Pegasys ® una volta alla settimana.

Asse Y: concentrazione di equilibrio media (ng / ml).

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti

Pazienti con funzionalità renale compromessa

La compromissione della funzionalità renale è associata a una lieve diminuzione della clearance (Cl / F) e ad un aumento di T1/2.

Nei pazienti con Cl di creatinina di 20-40 ml / min, la clearance di peginterferone alfa-2a è diminuita del 25% rispetto ai pazienti senza compromissione della funzionalità renale. I pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale che ricevono sessioni di emodialisi hanno una riduzione del 25-45% della clearance di peginterferone alfa-2a. La farmacocinetica del farmaco era simile quando prescriveva Pegasis ® in una dose di 135 μg a pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale e quando prescriveva 180 μg a pazienti senza compromissione della funzionalità renale.

Paul. Gli indici farmacocinetici di Pegasys ® nelle donne e negli uomini dopo una singola iniezione sottocutanea sono comparabili.

Vecchiaia Nei pazienti di età superiore a 62 anni, l'assorbimento di Pegasys ® dopo una singola iniezione sottocutanea di 180 μg è stato più lento, ma costante, rispetto ai giovani volontari sani (Tmax - 115 ore contro 82 ore). L'AUC è leggermente aumentata nei pazienti di età superiore a 62 anni (1663 vs 1295 ng × h / ml), ma Cmax in pazienti di età inferiore a 62 anni (9,1 e 10,3 ng / ml, rispettivamente). Sulla base dei dati di esposizione, la risposta farmacodinamica e la tollerabilità, la riduzione della dose iniziale del farmaco in questi pazienti non è richiesta.

Pazienti con cirrosi e senza cirrosi. La farmacocinetica di Pegasis ® è la stessa nei soggetti sani e nei pazienti con epatite B o C. Nei pazienti con cirrosi compensata, le caratteristiche farmacocinetiche sono le stesse dei pazienti senza cirrosi (classe A sulla scala di Child-Pugh).

Sito di iniezione La somministrazione sottocutanea di Pegasis ® deve essere limitata all'area della parete addominale anteriore e delle cosce, poiché il grado di assorbimento, basato sull'AUC, era maggiore del 20-30% quando iniettato in queste aree. La concentrazione del farmaco era inferiore negli studi in cui Pegasis ® è stato iniettato per via sottocutanea nella zona della spalla.

Indicazioni di Pegasis ®

epatite cronica C (negli adulti con HCV RNA positivo, senza cirrosi, o con cirrosi compensata, compresi quelli con co-infezione da HIV clinicamente stabile (in monoterapia o in associazione con ribavirina).

Associazione con ribavirina in pazienti che non hanno precedentemente ricevuto la terapia o con l'inefficacia della precedente monoterapia con interferone alfa (pegilato o non pegilato) o terapia di associazione con ribavirina.

epatite B cronica (HBeAg-positivo o HBeAg-negativo in pazienti adulti con danno epatico compensato e segni di replicazione virale, aumento di ALT e infiammazione epatica confermata istologicamente e / o fibrosi).

Controindicazioni

ipersensibilità agli interferoni alfa, ai farmaci geneticamente modificati ottenuti con l'aiuto di E.coli, al polietilenglicole o qualsiasi altro componente del farmaco;

grave insufficienza epatica o cirrosi epatica scompensata;

cirrosi con un punteggio ≥ 6 sulla scala Child-Pugh in pazienti con coinfezione con HIV-CHC;

ipo-, ipertiroidismo, diabete mellito nella fase di scompenso;

gravi malattie cardiovascolari nella fase di scompenso, incl. con flusso instabile e scarsamente controllato nei 6 mesi precedenti;

età da bambini fino a 3 anni (in connessione con il contenuto come eccipiente di alcool benzilico);

periodo di allattamento al seno.

Inoltre per combinazione Pegasis ® con ribavirina

Devono essere considerate le controindicazioni alla ribavirina.

depressione nell'anamnesi;

neutrofili - + - linfociti - + - linfociti - meno di 100 cellule / ml e HIV-1 RNA -> 5000 copie / ml (test del monitor HIV-1, v.5) in pazienti con coinfezione da HIV-CHC.

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

Categoria C. L'effetto di Pegasys ® sulla fertilità non è stato studiato. Con la nomina di peginterferone alfa-2a, così come altri interferoni alfa, è stato notato un allungamento del ciclo mestruale, con una diminuzione e un successivo insorgere delle concentrazioni massime di 17β-estradiolo e progesterone negli animali. Dopo il ritiro della droga, è stata osservata la normalizzazione del ciclo mestruale.

L'effetto di peginterferone alfa-2a sulla fertilità maschile non è stato studiato. Tuttavia, l'introduzione dell'interferone alfa-2a per 5 mesi non ha influito sulla fertilità negli animali.

Gli effetti teratogeni di Pegasys ® non sono stati studiati. L'uso di interferone alfa-2a ha portato ad un aumento significativo del numero di aborti spontanei nelle scimmie rhesus. Nella progenie, nata nel tempo, non sono stati osservati effetti teratogeni. Tuttavia, quando si trattano Pegasis ®, come gli altri interferoni alfa, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci.

Pegasis ® non deve essere prescritto durante la gravidanza.

Non è noto se Pegasys ® oi componenti del farmaco siano escreti nel latte materno. Per escludere effetti indesiderati di Pegasys ® o ribavirina su un bambino durante l'allattamento, l'allattamento al seno o la terapia devono essere sospesi, tenendo conto dei potenziali benefici della terapia per la madre.

Per combinazione con ribavirina: categoria X.

La ribavirina negli studi su animali ha rivelato effetti teratogeni pronunciati e la capacità di causare la morte del feto. La ribavirina è controindicata nelle donne in gravidanza e negli uomini le cui partner sono in gravidanza.

La terapia con ribavirina non deve essere prescritta prima di ricevere un test di gravidanza negativo, condotto immediatamente prima dell'inizio previsto della terapia. Le donne in età fertile, o uomini i cui partner sono in grado di sottoporsi a gravidanza, devono essere informate sugli effetti teratogeni della ribavirina e sulla necessità di un efficace metodo contraccettivo (almeno 2 metodi) durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine della terapia (vedere le istruzioni mediche uso di ribavirina).

Effetti collaterali

Dati di ricerca clinica

La frequenza e la gravità delle reazioni avverse più comuni durante il trattamento con Pegasys ® e interferone alfa-2a sono le stesse.

Le reazioni avverse più comuni nel trattamento di Pegasys ® alla dose di 180 μg sono generalmente lievi o moderate e non richiedono un aggiustamento della dose o la sospensione del farmaco.

Durante il corso della terapia (48 settimane) e durante il follow-up senza trattamento (24 settimane), il profilo di sicurezza di Pegasys ® era simile a quello della CHC, sebbene l'incidenza degli effetti indesiderati nella CHB fosse significativamente inferiore, tranne che per l'incidenza della febbre. Nell'88% dei pazienti trattati con Pegasys ®, sono stati osservati eventi avversi rispetto al 53% dei pazienti trattati con lamivudina. Eventi avversi gravi sono stati riportati rispettivamente nel 6 e nel 4% dei pazienti. Nel 5% dei pazienti trattati con Pegasis ® e in meno dell'1% dei pazienti trattati con lamivudina, la terapia è stata annullata a causa di eventi avversi. La frequenza di sospensione del farmaco non differisce nei pazienti con cirrosi e senza cirrosi epatica.

Pazienti CHC che non hanno precedentemente risposto al trattamento

In generale, il profilo di sicurezza di Pegasys ® in associazione con ribavirina in pazienti che non avevano precedentemente risposto al trattamento era simile a quello in pazienti che non avevano precedentemente ricevuto il trattamento.

In uno studio clinico che ha coinvolto il trattamento a 72 e 48 settimane di pazienti che non hanno risposto alla precedente terapia con interferone alfa-2b / ribavirina pegilato, anomalie di laboratorio o eventi avversi hanno portato all'abolizione di Pegasis ® nel 12% dei pazienti e all'abolizione di ribavirina in 13 % dei pazienti che ricevono il trattamento per 72 settimane. Nel gruppo di pazienti sottoposti a trattamento per 48 settimane, anomalie di laboratorio o eventi avversi hanno determinato l'abolizione di Pegasys ® nel 6% e l'abolizione della ribavirina nel 7% dei casi. Allo stesso modo, nei pazienti con cirrosi, la frequenza di interruzione della terapia con Pegasis ® e ribavirina è risultata più alta nel gruppo di pazienti trattati per 72 settimane (13 e 15%) rispetto al gruppo di pazienti sottoposti a trattamento per 48 settimane (6 e 6%). Lo studio non ha incluso pazienti con l'abolizione della terapia precedentemente condotta (interferone pegilato alfa-2b / ribavirina) a causa di tossicità ematologica.

Un altro studio clinico della durata di 48 settimane comprendeva pazienti con fibrosi grave o cirrosi (da 3 a 6 punti della scala di Ishak) che non avevano precedentemente risposto alla terapia e presentavano una conta piastrinica iniziale di ≥50000 cellule / μl. Nelle prime 20 settimane dello studio, sono state osservate le seguenti anormalità di laboratorio da parte dei parametri ematologici: anemia (livello di emoglobina inferiore a 10 g / dl - nel 26% dei pazienti); neutropenia (conta assoluta dei neutrofili (AChN) inferiore a 750 cellule / μl - nel 30% dei pazienti); trombocitopenia (conta piastrinica inferiore a 50.000 cellule / ml - nel 13% dei pazienti).

Il profilo di sicurezza di Pegasys ® (monoterapia o combinazione con ribavirina) in pazienti con coinfezione da HIV-CHC è simile a quello nei pazienti con CHC. Altri eventi avversi che si sono verificati in ≥1 - ≤2% dei pazienti con coinfezione da HIV-CHC durante il trattamento con Pegasis ® / ribavirina comprendono: iperlattacidemia / acido lattico, influenza, polmonite, labilità emotiva, apatia, tinnito, dolore in gola e laringe, cheilite, acquisita lipodistrofia e cromaturia. La terapia con Pegasis ® è stata associata ad una diminuzione del numero assoluto di linfociti CD4 + nelle prime 4 settimane di trattamento senza modificare la loro percentuale. Il numero di linfociti CD4 + è tornato al basale con una riduzione della dose o dopo l'interruzione della terapia. L'appuntamento con Pegasys ® non ha influenzato negativamente la velocità della carica virale dell'HIV durante la terapia e durante il periodo di osservazione dopo la fine della terapia.

I dati sull'uso in pazienti con meno di 200 cellule / ml di linfociti CD4 + sono limitati.

Reazioni avverse in monoterapia con Pegasisom ® CHB e CHC nonché con terapia con Pegasis ® in combinazione con ribavirina CHC

Le seguenti categorie sono utilizzate per descrivere la frequenza delle reazioni avverse: molto spesso (≥1 / 10), spesso (≥1 / 100; ®.

Sistema nervoso: ictus ischemico (frequenza non nota).

Organo della visione: come per la nomina di altri interferoni alfa, sono stati registrati casi gravi di distacco della retina con l'uso di Pegasys ® (frequenza non nota).

Apparato muscolo-scheletrico: rabdomiolisi (frequenza non nota).

Indicatori di laboratorio: la terapia con Pegasys ® è stata accompagnata dai seguenti cambiamenti nei parametri di laboratorio: aumento dell'ALT, iperbilirubinemia, disordini elettrolitici (ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia), ipo e iperglicemia, ipertrigliceridemia.

Con la monoterapia con pegasis ® e la terapia di associazione con ribavirina, è stato osservato un aumento del livello di ALT nel 2% dei pazienti, con conseguente riduzione della dose o interruzione del trattamento.

La terapia con Pegasis ® è stata associata a una diminuzione dei parametri ematologici (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia e una diminuzione del livello di emoglobina), che migliorava con una variazione della dose e ritornava ai livelli di base 4-8 settimane dopo l'interruzione della terapia. Nel 24% (216/887) dei pazienti trattati con 180 μg di Pegasys ® e 1000-1200 mg di ribavirina per 48 settimane, è stata osservata neutropenia moderata (ACHN: 0,749-0,5 · 10 9 / l) e nel 5% (41/887) pazienti - neutropenia severa (AchS: 9 / l).

Anticorpi contro l'interferone: nell'1-5% dei pazienti trattati con Pegasis ® è stata osservata la formazione di anticorpi neutralizzanti all'interferone. Come con altre terapie con interferone, gli anticorpi neutralizzanti per interferone sono stati osservati più comunemente con CHB. Tuttavia, non è stata trovata una correlazione tra la comparsa di anticorpi e l'efficacia del trattamento.

Funzione tiroidea: la terapia con Pegasis è stata associata a cambiamenti clinicamente significativi nei parametri di laboratorio della funzione tiroidea, che hanno richiesto un intervento medico. La frequenza di insorgenza (4,9%) di questi cambiamenti durante la terapia con Pegasis ® e altri interferoni è la stessa.

Indicatori di laboratorio per la co-infezione dell'HIV-CHC

Sebbene la tossicità ematologica (neutropenia, trombocitopenia, anemia) sia più comune nei pazienti con co-infezione da HIV / CHC, la maggior parte di essi viene aggiustata modificando la dose e utilizzando fattori di crescita e raramente è necessaria una sospensione prematura della terapia. Una diminuzione del numero assoluto di neutrofili inferiore a 500 cellule / μl è stata osservata nel 13% dei pazienti trattati con Pegasis ® in monoterapia e nell'11% dei pazienti trattati con Pegasis ® / ribavirina. Una diminuzione delle piastrine inferiore a 50.000 cellule / μl è stata osservata con pegasis ® in monoterapia nel 10% dei pazienti e con terapia combinata nell'8%. Nel 7% dei pazienti trattati con Pegasis ® in monoterapia e nel 14% dei pazienti trattati con Pegasis ® / ribavirina, è stata registrata anemia (livelli di Hb - ® e ribavirina in pazienti con epatite C cronica e Pegasis ® e lamivudina in pazienti con epatite cronica C.

La terapia con Pegasis ® (180 μg / settimana per 4 settimane) non ha influenzato il profilo farmacocinetico di tolbutamide, mefenitoina, debrgauquina e dapsone in volontari maschi sani, il che indica che Pegasis ® in vivo non influenza l'attività metabolica degli isoenzimi del citocromo P4502С9, 2C19, 2D6 e 3A4.

Pegasys ® è un moderato inibitore dell'attività del citocromo P450 isoenzima 1A2 e un aumento dell'AUC della teofillina è di circa il 25%. Nei pazienti che ricevono sia teofillina sia Pegasys ®, è necessario controllare la concentrazione di teofillina nel siero e effettuare l'aggiustamento della dose appropriato della teofillina. L'interazione tra teofillina e Pegasys ® sembra raggiungere il massimo dopo più di 4 settimane di terapia con Pegasys ®.

In uno studio di farmacocinetica su 24 pazienti con epatite C cronica, la terapia con Pegasys® (180 μg / settimana per 4 settimane) è stata accompagnata da un aumento dei livelli medi dei metaboliti del metadone (terapia metadone simultanea in una dose da 30 a 150 mg, dose mediana - 95 mg) del 10-15%. Il significato clinico di questa interazione non è stato determinato, si raccomanda che i sintomi dell'intossicazione da metadone siano attentamente controllati. In particolare, i pazienti che assumono alte dosi di metadone hanno il rischio di un prolungato intervallo QTc.

In uno studio di farmacocinetica della durata di 12 settimane in 47 pazienti con coinfezione da HIV-CHC, il cui obiettivo era determinare l'effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (lamivudina e zidovudina o stavudina), non è stata trovata evidenza di un'interazione tra farmaci. Tuttavia, a causa delle fluttuazioni significative dei valori, gli intervalli di confidenza erano abbastanza ampi. L'assunzione concomitante di NRTI ovviamente non ha influenzato l'esposizione plasmatica alla ribavirina. La combinazione di didanosina e ribavirina non è raccomandata. La ribavirina aumenta in vitro l'esposizione alla didanosina e al suo metabolita attivo (didexyadenosina-5-trifosfato), che può portare allo sviluppo di insufficienza epatica fatale, neuropatia periferica, pancreatite, iperlattatemia sintomatica / acidosi lattica.

Usando la zidovudina nel complesso trattamento dell'HIV, è stato riportato un peggioramento dell'anemia associata a ribavirina. Tuttavia, il meccanismo esatto di questo fenomeno deve ancora essere determinato. A causa dell'aumentato rischio di anemia, l'uso simultaneo di ribavirina e zidovudina non è raccomandato. Se la terapia antiretrovirale combinata è già in corso, deve essere presa in considerazione la sostituzione della zidovudina, specialmente in pazienti con anemia di anemia causata dalla zidovudina.

La combinazione di telbivudina alla dose di 600 mg / die e Pegasisa ® alla dose di 180 μg 1 volta alla settimana è associata ad un aumentato rischio di sviluppare neuropatia periferica, il cui meccanismo di sviluppo è sconosciuto. Non è possibile escludere un aumentato rischio di sviluppare neuropatia periferica per altri interferoni (sia standard che pegilati). Inoltre, l'uso di una combinazione di telbivudina e interferone alfa (pegilato o standard) non è stato stabilito.

È vietato mescolare Pegasys ® con altri farmaci, poiché non ci sono studi di compatibilità.

Dosaggio e somministrazione

Per le persone oltre i 18 anni

Il trattamento con Pegasys ® deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento di pazienti con epatite B e C cronica. Se Pegasis ® viene usato in associazione con ribavirina, leggere anche le istruzioni per l'uso medico di ribavirina.

Regime di dosaggio standard

Il farmaco viene somministrato per via sottocutanea (s / c) nella parete addominale anteriore o nella coscia 1 volta a settimana.

Prima dell'introduzione del farmaco deve essere controllato per l'assenza di impurità e scolorimento.

I pazienti devono essere attentamente istruiti sull'importanza di una corretta conservazione e distruzione dei materiali usati e attenzione al riutilizzo di aghi e siringhe.

Con epatite B HBeAg-positiva e HBeAg-negativa B - 1 volta a settimana per 48 settimane in una singola dose di 180 μg.

Pazienti non precedentemente trattati

La dose raccomandata di Pegasys ® è 180 μg 1 volta a settimana, sc alla regione della parete addominale anteriore o della coscia in combinazione con ribavirina (per via orale) o in monoterapia.

Il regime di dosaggio della ribavirina, che deve essere usato in combinazione con Pegasis ®, è riportato nella Tabella 1. La ribavirina deve essere assunta durante i pasti.

Quando combinato con la terapia con ribavirina, la durata della terapia e la dose di ribavirina dipendono dal genotipo del virus (vedere tabella 1).

Regime di dosaggio di Pegasys ® e ribavirina in pazienti con epatite C cronica

Pegasys - istruzioni ufficiali per l'uso

Numero di registrazione:

Nome internazionale non proprietario
Peginterferon Alfa-2a (40 kDa)

Forma di dosaggio
Soluzione sottocutanea

L'interferone alfa-2a pegilato (Pegasys ®) è un coniugato di PEG (bis-monometossi polietilenglicole) con l'interferone alfa-2a. L'interferone alfa-2a è prodotto da un metodo biosintetico che utilizza la tecnologia del DNA ricombinante ed è un derivato del gene dell'interferone leucocitario umano clonato, introdotto ed espresso nelle cellule di E. coli.

L'interferone alfa-2a è coniugato con bis-monometossi polietilenglicole con un grado di sostituzione di una mole di polimero con una mole di proteina.

struttura
Un tubo per siringa (0,5 ml) contiene:
peginterferone alfa-2a (40 kDa) 135 μg o 180 μg
eccipienti: sodio cloruro, benzil alcol, sodio acetato, acido acetico glaciale, polisorbato 80, sodio acetato soluzione 10%, acido acetico 10%, acqua per preparazioni iniettabili.

descrizione
Soluzione trasparente dal colore incolore al giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico
MIBP (preparati immunologici medici)

Codice ATX [L03AB11]

Azione farmacologica (immunologica)

La struttura di PEG (bis-monometossi polietilenglicole) influenza direttamente le caratteristiche cliniche e farmacologiche di Pegasys ®. In particolare, la dimensione e il grado di ramificazione di un PEG con un peso molecolare di 40 kDa determina i tassi di assorbimento, distribuzione ed escrezione di peginterferone alfa-2a. L'attività di Pegasis non deve essere confrontata con altre proteine ​​peghilate o non antigilate della stessa classe terapeutica. Oltre all'interferone alfa-2a, Pegasys ® ha un'attività antivirale e antiproliferativa in vitro.

Nei pazienti con epatite cronica C (CHC), una diminuzione del livello di RNA del virus dell'epatite C (HCV) quando si risponde alla terapia con Pegasis alla dose di 180 μg avviene in 2 fasi. La prima fase viene osservata 24-36 ore dopo la prima iniezione del farmaco, la seconda fase si verifica entro le successive 4-16 settimane in pazienti con una risposta virologica sostenuta. La ribavirina non ha un effetto significativo sulla cinetica del virus durante le prime 4-6 settimane in quei pazienti che ricevono terapia di associazione con ribavirina e interferone alfa-2a pegilato o interferone alfa.

farmacocinetica

aspirazione
Dopo una singola iniezione sottocutanea di 180 μg di peginterferone alfa-2a in individui sani, la concentrazione sierica del farmaco inizia a essere determinata dopo 3-6 ore Le concentrazioni sieriche raggiungono l'80% del massimo dopo 24 ore L'assorbimento del peginterferone alfa-2a è prolungato, le massime concentrazioni sieriche dopo 72 -96 ore dopo la somministrazione del farmaco. La biodisponibilità assoluta di peginterferone alfa-2a è dell'84% ed è simile a quella dell'interferone alfa-2a.

distribuzione
Peginterferone alfa-2a si trova prevalentemente nel sangue e nel liquido extracellulare. Volume di distribuzione nello stato di equilibrio (Vss) dopo somministrazione endovenosa è 6-14 litri. Secondo spettrometria di massa, distribuzione tissutale e autoradioluminografia ottenuta negli studi sui ratti, il peginterferone alfa-2a si trova in alte concentrazioni nel sangue e anche nel fegato, nei reni e nel midollo osseo.

metabolismo
Il metabolismo di Peginterferone alfa-2a non è stato completamente studiato; tuttavia, studi sui ratti indicano che il farmaco radiomarcato viene escreto principalmente dai reni.

allevamento
La clearance sistemica del peginterferone alfa-2a nell'uomo è 100 volte inferiore a quella dell'interferone alfa-2a. Dopo somministrazione endovenosa, l'emivita terminale nei volontari sani è di 60-80 ore, rispetto alle 3-4 ore del normale interferone. Dopo la somministrazione sottocutanea, l'emivita terminale è di circa 160 ore (da 84 a 353 ore). L'emivita terminale dopo somministrazione sottocutanea potrebbe non mostrare escrezione, ma la durata dell'assorbimento di peginterferone alfa-2a.

Con l'introduzione di peginterferone alfa-2a 1 volta a settimana, si osserva un aumento dose-dipendente dell'esposizione sistemica nei volontari sani e nei pazienti con epatite cronica B o C. Nei pazienti con epatite cronica B e C, dopo 6-8 settimane di terapia con peginterferone alfa-2a, si ottiene una volta alla settimana concentrazione di equilibrio, che è 2-3 volte superiore rispetto a una singola iniezione. Dopo l'ottava settimana di trattamento con l'introduzione del farmaco una volta alla settimana, non si verifica ulteriore accumulo. Dopo 48 settimane di terapia, il rapporto tra le concentrazioni massime e minime è 1.5 - 2.0. Le concentrazioni sieriche di peginterferone alfa-2a vengono mantenute per tutta la settimana (168 ore) dopo la somministrazione (Fig. 1).

Figura 1. Concentrazioni medie di equilibrio di peginterferone alfa-2 in pazienti con epatite cronica C che hanno ricevuto la monoterapia Pegasis ® 180 μg / settimana o la combinazione Pegasys / Ribavirina.


1) monoterapia, 48 settimane
2) combinazione con ribavirina, 48 settimane
Asse X: tempo (giorni) dopo l'iniezione di Pegasys ® una volta alla settimana.
Asse Y: concentrazione media all'equilibrio (ng / ml)

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti

Pazienti con funzionalità renale compromessa

L'insufficienza renale è associata a una lieve diminuzione della clearance (CL / F) e ad un aumento dell'emivita.

Nei pazienti con clearance della creatinina di 20-40 ml / min, la clearance di peginterferone alfa-2a è diminuita del 25% rispetto ai pazienti senza compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, vi è una diminuzione della clearance di peginterferone alfa-2a del 25-45%. La farmacocinetica del farmaco era simile quando si prescriveva Pegasis ® in una dose di 135 μg a pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale e quando si prescriveva 180 μg in pazienti senza funzionalità renale compromessa.

Paul
Gli indici farmacocinetici di Pegasys ® nelle donne e negli uomini dopo una singola iniezione sottocutanea sono comparabili.

Età avanzata
Nei pazienti di età superiore ai 62 anni, l'assorbimento di Pegasys ® dopo una singola iniezione sottocutanea di 180 μg era lento, ma costante rispetto ai giovani volontari sani (tmax 115 ore contro 82 ore). L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta leggermente nei pazienti di età superiore a 62 anni (1663 vs 1295 ng x h / ml), ma le concentrazioni massime nei pazienti di età inferiore a 62 anni sono uguali (rispettivamente 9,1 e 10,3 ng / ml). Sulla base dei dati di esposizione, la risposta farmacodinamica e la tollerabilità, la riduzione della dose iniziale del farmaco in questi pazienti non è richiesta.

Pazienti con cirrosi e senza cirrosi
La farmacocinetica di Pegasis in soggetti sani e in pazienti con epatite B o C è la stessa. Nei pazienti con cirrosi compensata, le caratteristiche farmacocinetiche sono le stesse dei pazienti senza cirrosi (classe A sulla scala di Child-Pugh).

Sito di iniezione
La somministrazione sottocutanea di Pegasis ® deve essere limitata all'area della parete addominale anteriore e delle cosce, poiché il grado di assorbimento, basato sull'AUC, era maggiore del 20-30% quando iniettato in queste aree. La concentrazione del farmaco era inferiore negli studi in cui Pegasys è stato iniettato per via sottocutanea nella zona della spalla.

testimonianza

Epatite cronica C
Epatite C cronica negli adulti con HCV RNA positivo, senza cirrosi o con cirrosi compensata, compresi quelli con co-infezione da HIV clinicamente stabile (in monoterapia o in associazione con ribavirina).

Associazione con ribavirina in pazienti che non hanno precedentemente ricevuto la terapia o con l'inefficacia della precedente monoterapia con interferone alfa (pegilato o non pegilato) o terapia di associazione con ribavirina.

Epatite cronica B
Epatite B cronica HBeAg-positiva o HBeAg-negativa in pazienti adulti con danno epatico compensato e segni di replicazione virale, aumento dell'ALT e infiammazione epatica confermata e / o fibrosi.

Controindicazioni
Ipersensibilità all'interferone alfa, ai farmaci geneticamente modificati ottenuti con l'aiuto di E.coli, al polietilenglicole o qualsiasi altro componente del farmaco.
Epatite autoimmune.
Grave insufficienza epatica o cirrosi epatica non compensata.
Cirrosi con un punteggio> 6 sulla scala Child-Pugh in pazienti con coinfezione con HIV-CHC.
Ipo-, ipertiroidismo, diabete mellito nella fase di scompenso
Grave patologia cardiovascolare nella fase di scompenso, compresi quelli con un ciclo instabile mal controllato nei precedenti 6 mesi.
I bambini invecchiano fino a 3 anni, perché il farmaco contiene l'alcool benzilico eccipiente.
Gravidanza.
Periodo di lattazione.

Inoltre per la combinazione Pegasys con ribavirina
Devono essere considerate le controindicazioni alla ribavirina.

Con cura nelle malattie cardiovascolari; malattie autoimmuni; psoriasi; depressione nell'anamnesi; conta dei neutrofili inferiore a 1500 cellule / ml, conta piastrinica inferiore a 90000 cellule / ml, emoglobina inferiore a 12 g / dl; in combinazione con farmaci mielotossici; il numero di linfociti CD4 + è inferiore a 200 cellule / μl o CD4 + inferiore a 100 cellule / μl e l'HIV-1 RNA è più di 5000 copie / ml (HIV-1 Monitor Test, v.5) in pazienti con co-infezione HIV-CHC.

Periodo di gravidanza e allattamento
Categoria C.

L'effetto di Pegasys ® sulla fertilità non è stato studiato. Con la nomina di peginterferone alfa-2a, così come di altri interferoni alfa, è stato notato un allungamento del ciclo mestruale, con una diminuzione e un insorgenza più tardiva delle concentrazioni massime di 17b-estradiolo e progesterone negli animali. Dopo il ritiro della droga, è stata osservata la normalizzazione del ciclo mestruale.

L'effetto di peginterferone alfa-2a sulla fertilità maschile non è stato studiato. Tuttavia, la somministrazione di interferone alfa-2a per 5 mesi non ha influenzato la fertilità negli animali.

Gli effetti teratogeni di Pegasys non sono stati studiati. L'uso di interferone alfa-2a ha portato ad un aumento significativo del numero di aborti spontanei nelle scimmie rhesus. Nella progenie, nata nel tempo, non sono stati osservati effetti teratogeni. Tuttavia, nel trattamento di Pegasys ®, come gli altri interferoni alfa, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci. Pegasis ® non deve essere prescritto durante la gravidanza.

Non è noto se Pegasys oi componenti del farmaco siano escreti nel latte materno. Per escludere effetti indesiderati di Pegasys ® o ribavirina su un bambino durante l'allattamento al seno, l'allattamento al seno o la terapia devono essere sospesi, tenendo conto dei potenziali benefici della terapia per la madre.

Per combinazione con ribavirina: categoria X.

La ribavirina negli studi su animali ha rivelato effetti teratogeni pronunciati e la capacità di causare la morte del feto. La ribavirina è controindicata nelle donne in gravidanza e negli uomini le cui partner sono in gravidanza.

La terapia con ribavirina non deve essere prescritta prima di ricevere un test di gravidanza negativo, condotto immediatamente prima dell'inizio previsto della terapia. Le donne in età fertile, o uomini i cui partner sono in grado di sottoporsi a gravidanza, devono essere informate sugli effetti teratogeni della ribavirina e sulla necessità di un efficace metodo contraccettivo (almeno 2 metodi) durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine della terapia (vedere le istruzioni mediche uso di ribavirina).

Dosaggio e regime di dosaggio (per persone oltre i 18 anni)
Il trattamento con Pegasys deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nella terapia in pazienti con epatite cronica B e C. Se Pegasis ® è usato in associazione con ribavirina, è necessario leggere anche le istruzioni per l'uso medico di ribavirina.

Dosaggio standard e preciso
Il farmaco viene somministrato per via sottocutanea (s / c) nella parete addominale anteriore o nella coscia 1 volta a settimana. Prima dell'introduzione del farmaco deve essere controllato per l'assenza di impurità e scolorimento.

I pazienti devono essere attentamente istruiti sull'importanza di una corretta conservazione e distruzione dei materiali usati e attenzione al riutilizzo di aghi e siringhe.

Epatite cronica B
Con epatite B HBeAg-positiva e HBeAg-negativa B - 1 volta a settimana per 48 settimane in una singola dose di 180 μg.

Epatite cronica C

Pazienti non precedentemente trattati
La dose raccomandata di Pegasys ® è 180 μg 1 volta a settimana, sc alla regione della parete addominale anteriore o della coscia in combinazione con ribavirina (per via orale) o in monoterapia.

Il regime di dosaggio della ribavirina, che deve essere usato in combinazione con Pegasis ®, è riportato nella Tabella 1. La ribavirina deve essere assunta durante i pasti.

Tabella 1. Regime di dosaggio di Pegasys ® e ribavirina in pazienti con epatite cronica C.

La durata del trattamento in pazienti con genotipo 1, in cui a 4 settimane di trattamento è determinato da HCV RNA, deve essere di 48 settimane, indipendentemente dalla carica virale iniziale.

La durata della terapia per 24 settimane può essere presa in considerazione nei pazienti:

  • con genotipo 1 e inizialmente bassa carica virale (con genotipo 4, in cui a 4 settimane il risultato del rilevamento dell'HCV RNA è negativo e rimane negativo a 24 settimane.

Tuttavia, la durata totale della terapia per 24 settimane può essere associata a un maggior rischio di recidiva rispetto alla durata della terapia a 48 settimane. Al momento di decidere la durata della terapia in tali pazienti, si dovrebbe prendere in considerazione la tolleranza della terapia combinata e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi. Bisogna fare attenzione a ridurre la durata della terapia nei pazienti con genotipo 1 e inizialmente alta carica virale (> 800.000 IU / ml), in cui a 4 settimane il risultato dell'identificazione dell'RNA dell'HCV è negativo e rimane negativo a 24 settimane, poiché la disponibilità limitata i dati suggeriscono che una riduzione della durata della terapia può influenzare negativamente la risposta virologica sostenuta. Nei pazienti con genotipo 2 o 3 e HCV RNA determinati a 4 settimane di trattamento, indipendentemente dalla carica virale iniziale, la durata della terapia deve essere di 24 settimane.

La riduzione della terapia fino a 16 settimane è possibile in alcuni gruppi di pazienti con genotipo 2 o 3, bassa carica virale (inizialmente 800.000 UI / ml), in cui entro 4 settimane il risultato della rilevazione dell'HCV RNA è negativo, poiché dati limitati suggeriscono che la riduzione della durata della terapia può essere estremamente negativa influenzare la sostenibilità della risposta virologica. I dati clinici su pazienti con genotipo 5 e 6 sono limitati, si raccomanda la terapia di associazione con Pegasis ® e ribavirina (1000/1200 mg) per 48 settimane. La durata raccomandata della monoterapia Pegasys ® è di 48 settimane.

Pazienti precedentemente trattati
La dose raccomandata di Pegasys ® in associazione con ribavirina è di 180 mcg una volta alla settimana, per via sottocutanea. La dose di ribavirina è di 1.000 mg al giorno (peso 75 kg).

Quando viene rilevato un virus alla settimana 12 del trattamento, la terapia deve essere interrotta. La durata totale della terapia raccomandata è di 48 settimane. Al momento di decidere se trattare i pazienti con genotipo 1 che non hanno risposto al precedente trattamento con interferone peghilato e ribavirina, la durata totale raccomandata della terapia deve essere di 72 settimane.

Co-infezione da HIV-CHC
180 mcg una volta alla settimana in monoterapia o in combinazione con ribavirina (800 mg) per 48 settimane, indipendentemente dal genotipo. La sicurezza e l'efficacia della terapia di associazione con ribavirina ad una dose superiore a 800 mg e una durata inferiore a 48 settimane non sono state sufficientemente studiate.

Previsione dell'efficacia del trattamento

Pazienti non precedentemente trattati
La determinazione della risposta virologica precoce (riduzione della carica virale al di sotto della soglia di determinazione o almeno 21ogio) a 12 settimane di terapia può predire il raggiungimento di una risposta virologica sostenuta (vedere Tabella 2). Il valore predittivo della mancanza di una risposta virologica sostenuta (SVR) con la monoterapia con Pegasis è del 98%. Un valore prognostico simile dell'assenza di SVR è stato riscontrato in pazienti con coinfezione da HIV-CHC che hanno ricevuto Pegasis in monoterapia o terapia combinata con Pegasys ® e ribavirina (100% (130/130) e 98% (83/85), rispettivamente). In caso di coinfezione con HIV-CHC, il valore predittivo di SVR 45% (50/110) e 70% (59/84) è stato riscontrato, rispettivamente, in pazienti con genotipi 1 e 2/3 che hanno ricevuto la terapia combinata.

Tabella 2. Valore prognostico della risposta virologica alla 12a settimana di terapia di associazione nel regime raccomandato.

Pazienti precedentemente trattati
Nei pazienti che non avevano precedentemente risposto al trattamento, con trattamento ripetuto entro 48 o 72 settimane, è stato dimostrato che la soppressione del virus alla settimana 12 (HCV RNA inferiore a 50 IU / ml) è un criterio prognostico per SVR. La probabilità di assenza di SVR dopo 48 o 72 settimane di trattamento nel caso in cui la soppressione del virus non sia stata osservata alla settimana 12 è stata del 96% (363 su 380) e del 96% (324 su 339), rispettivamente. La probabilità di ottenere un SVR dopo 48 settimane o 72 settimane di trattamento se il virus è stato soppresso alla settimana 12 era rispettivamente del 35% (20 su 57) e del 57% (57 su 100).

Consigli sull'adattamento della dose a causa di effetti collaterali

comune
Se è necessario un aggiustamento della dose a causa di reazioni cliniche o di laboratorio di gravità moderata e grave, di solito è sufficiente ridurre la dose del farmaco a 135 μg. Tuttavia, in alcuni casi è necessario ridurre la dose a 90 μg o 45 μg. Dopo la risoluzione delle reazioni avverse, è possibile considerare il problema di aumentare la dose del farmaco, fino a quella iniziale (vedere "Istruzioni speciali" e "Effetti collaterali").

ematologico
La riduzione della dose è raccomandata con una diminuzione del numero di neutrofili inferiore a 750 cellule / μl. Nei pazienti con una conta assoluta dei neutrofili (AChN) inferiore a 500 cellule / μl, il trattamento deve essere interrotto fino a quando questa cifra supera le 1000 cellule / μl. L'uso di Pegasys deve essere ripreso alla dose di 90 μg sotto il monitoraggio periodico del numero di neutrofili (la frequenza del controllo è determinata dal medico in ciascun caso specifico singolarmente).

Si consiglia di ridurre la dose a 90 μg riducendo il numero di piastrine a meno di 50.000 cellule / μl. Nei pazienti con una conta piastrinica inferiore a 25.000 cellule / μl, il farmaco deve essere sospeso. Raccomandazioni per il trattamento dell'anemia che si è verificata durante la terapia:

1) La dose di ribavirina è ridotta a 600 mg / die (200 mg al mattino e 400 mg alla sera) in una delle seguenti situazioni:

  • L'Hb diminuisce meno di 10 g / dl, ma rimane più di 8,5 g / dl in pazienti senza concomitante patologia cardiovascolare;
  • L'Hb è ridotta di 2 g / dl o più durante ogni 4 settimane di terapia in pazienti con malattia cardiovascolare stabile.

Non è raccomandato aumentare la dose di ribavirina all'originale.

2) La ricezione di ribavirina deve essere interrotta in una delle seguenti situazioni:

  • Hb diminuisce meno di 8,5 g / dl in pazienti senza concomitante malattia cardiovascolare;
  • L'Hb rimane inferiore a 12 g / dl dopo 4 settimane, nonostante una riduzione della dose, in pazienti con malattia cardiovascolare stabile.

Dopo l'interruzione della ribavirina e la risoluzione degli effetti indesiderati, è possibile riprenderla assumendo una dose di 600 mg / die, seguita da un aumento fino a 800 mg / die, a discrezione del medico. Non è raccomandato aumentare la dose di ribavirina all'inizio (1000 mg o 1200 mg). In caso di intolleranza alla ribavirina, continuare la monoterapia con Pegasys ®.

Tabella 3: aggiustamento della dose per effetti collaterali (per ulteriori informazioni, vedi sopra)

Negli studi clinici, 8 dei 451 pazienti con epatite cronica C che hanno ricevuto una terapia di associazione hanno avuto un aumento isolato dell'ALT (superando il limite superiore della norma di> 10 volte o superando il livello basale> 2 volte per i pazienti con un livello ALT iniziale di 10 superiore al limite superiore norma), che è scomparso senza cambiare la dose. Con un progressivo aumento dell'ALT rispetto ai tassi di pretrattamento, la dose di Pegasys deve essere prima ridotta a 135 μg. Se l'attività di ALT, nonostante la riduzione della dose, continua ad aumentare o è accompagnata da un aumento della concentrazione di bilirubina, o da segni di scompenso del processo epatico, il farmaco deve essere sospeso.

Nei pazienti con epatite B cronica, è possibile un aumento transitorio dei livelli di ALT, a volte superando il limite superiore della norma di un fattore 10, che può indicare una clearance immunitaria. Il trattamento di solito non dovrebbe iniziare se il livello di ALT supera il limite superiore della norma di più di 10 volte. La terapia continuativa richiede un controllo più frequente dei livelli di ALT. Con una diminuzione della dose o l'abolizione temporanea della terapia con Pegasys ® può essere ripristinata dopo la normalizzazione dell'attività ALT.

Gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale
Si raccomanda una riduzione della dose di Pegasys ® fino a 135 μg in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale. Indipendentemente dalla dose iniziale e dalla gravità dell'insufficienza renale in tali pazienti, è necessario monitorare attentamente e ridurre la dose in caso di reazioni avverse.

Insufficienza epatica
Nei pazienti con cirrosi epatica compensata (classe Child-Pugh A), Pegasis ® è efficace e sicuro. Nei pazienti con cirrosi scompensata (classe B / C di Child-Pugh o sanguinamento da varici esofagee), Pegasys ® non è stato studiato (vedere "Istruzioni speciali").

Età avanzata
I pazienti anziani non richiedono un aggiustamento della dose raccomandato (180 mcg, una volta alla settimana).

bambini
La sicurezza e l'efficacia del farmaco in persone di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. La soluzione Pegasys per la somministrazione sottocutanea contiene alcool benzilico, che può causare complicanze neurologiche e altre, talvolta fatali, nei neonati e nei bambini sotto i 3 anni di età.

Pazienti dopo trapianto di fegato
La sicurezza e l'efficacia di Pegasys® in monoterapia o della sua associazione con ribavirina in pazienti dopo trapianto di fegato non sono state stabilite.

Effetti collaterali

Dati di ricerca clinica

Epatite cronica C
La frequenza e la gravità delle reazioni avverse più comuni durante il trattamento con Pegasys ® e interferone alfa-2a sono le stesse.

Le reazioni avverse più comuni nel trattamento di Pegasys ® alla dose di 180 μg sono generalmente lievi o moderate e non richiedono un aggiustamento della dose o la sospensione del farmaco.

Epatite cronica B
Durante il corso della terapia (48 settimane) e durante il follow-up senza trattamento (24 settimane), il profilo di sicurezza di Pegasys ® era simile a quello della CHC, sebbene l'incidenza degli effetti indesiderati nella CHB fosse significativamente inferiore, tranne che per l'incidenza della febbre. Nell'88% dei pazienti trattati con Pegasys ®, sono stati osservati eventi avversi rispetto al 53% dei pazienti trattati con lamivudina. Eventi avversi gravi sono stati riportati rispettivamente nel 6% e nel 4% dei pazienti. Nel 5% dei pazienti trattati con Pegasis ® e in meno dell'1% dei pazienti trattati con lamivudina, la terapia è stata annullata a causa di eventi avversi. La frequenza di sospensione del farmaco non differisce nei pazienti con cirrosi e senza cirrosi epatica.

Pazienti con epatite C cronica che in precedenza non rispondevano al trattamento
In generale, il profilo di sicurezza di Pegasys ® in associazione con ribavirina in pazienti che non avevano precedentemente risposto al trattamento era simile a quello in pazienti che non avevano precedentemente ricevuto il trattamento.

In uno studio clinico che includeva il trattamento a 72 e 48 settimane di pazienti che non rispondevano alla precedente terapia con interferone alfa-2b / ribavirina peghilato, anomalie di laboratorio o eventi avversi hanno portato all'eliminazione di Pegasys ® nel 12% dei pazienti e all'abolizione di ribavirina nel 13% dei pazienti, trattamento ricevente per 72 settimane. Nel gruppo di pazienti trattati per 48 settimane, anomalie di laboratorio o eventi avversi hanno portato all'abolizione di Pegasys ® nel 6% e all'abolizione di ribavirina nel 7%. Allo stesso modo, nei pazienti con cirrosi, la frequenza di interruzione della terapia con Pegasis ® e ribavirina è risultata più alta nel gruppo di pazienti sottoposti a trattamento per 72 settimane (13% e 15%) rispetto al gruppo di pazienti sottoposti a trattamento per 48 settimane (6% e 6%). ). Lo studio non ha incluso pazienti con annullamento della terapia precedentemente condotta (interferone pegilato alfa-2b / ribavirina) a causa di tossicità ematologica.

Un altro studio clinico della durata di 48 settimane comprendeva pazienti con fibrosi grave o cirrosi (da 3 a 6 punti della scala di Ishak) che non avevano precedentemente risposto alla terapia e presentavano una conta piastrinica iniziale di 50.000 cellule / μl. Nelle prime 20 settimane dello studio, sono state osservate le seguenti anormalità di laboratorio da parte dei parametri ematologici: anemia (Hb inferiore a 10 g / dl nel 26% dei pazienti); neutropenia (AChN inferiore a 750 cellule / μl nel 30% dei pazienti); trombocitopenia (conta piastrinica inferiore a 50.000 cellule / ml nel 13% dei pazienti).

Co-infezione dell'HIV-CHC
Il profilo di sicurezza di Pegasys ® (monoterapia o combinazione con ribavirina) in pazienti con coinfezione da HIV-CHC è simile a quello nei pazienti con CHC. Altri eventi avversi che si verificano in> 1% - ® / ribavirina comprendono: iperlattacidemia / acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità emotiva, apatia, tinnito, mal di gola e laringe, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. La terapia con Pegasis ® è stata associata ad una diminuzione del numero assoluto di linfociti CD4 + nelle prime 4 settimane di trattamento senza modificare la loro percentuale. Il numero di linfociti CD4 + è tornato al basale con una diminuzione della dose o dopo l'interruzione della terapia. L'appuntamento con Pegasys ® non ha influenzato negativamente la velocità della carica virale dell'HIV durante la terapia e durante il periodo di osservazione dopo la fine della terapia.

I dati sull'uso in pazienti con linfociti CD4 + inferiori a 200 cellule / μl sono limitati.

Reazioni avverse durante la monoterapia con epatite B cronica Pegasis ® e epatite C cronica, nonché con terapia con Pegasys ® in associazione con ribavirina cronica da epatite C

Le seguenti categorie vengono utilizzate per descrivere la frequenza delle reazioni avverse: molto spesso (> 1/10), spesso (> 1/100; 1/1000; 1/10000; Infezioni:
spesso: infezioni del tratto respiratorio superiore, bronchite, candidosi orale, herpes simplex, infezioni fungine e batteriche;
raramente: polmonite, infezioni della pelle;
raramente: endocardite, otite esterna.

Neoplasie benigne e maligne:
raramente: neoplasia del fegato.

Sistema ematico e sistema linfatico:
spesso: trombocitopenia, anemia, linfoadenopatia;
raramente: pancitopenia;
molto raramente: anemia aplastica.

Sistema immunitario:
raramente: sarcoidosi, tiroidite;
raramente: anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide;
molto raro: porpora trombotica idiopatica o trombotica, angioedema.

Sistema endocrino:
spesso: ipotiroidismo, ipertiroidismo;
raramente: diabete;
raramente: chetoacidosi diabetica.

Disturbi metabolici:
molto spesso: anoressia;
raramente: disidratazione.

Disturbi mentali:
molto spesso: depressione *, ansia, insonnia *;
spesso: disturbi emotivi, cambiamenti di umore, aggressività, nervosismo, diminuzione della libido;
raramente: pensieri suicidi, allucinazioni;
di rado: suicidio, disturbi mentali.

Sistema nervoso:
molto spesso: mal di testa, vertigini *, difficoltà di concentrazione;
spesso: alterazione della memoria, condizioni sincopali, debolezza, emicrania, iperestesia, iperestesia, parestesia, tremore, disturbi del gusto, incubi, sonnolenza;
raramente: neuropatia periferica;
raramente: coma, convulsioni, neurite del nervo facciale.

Corpo di vista:
spesso: visione offuscata, dolore al bulbo oculare, malattie infiammatorie degli occhi, xeroftalmia;
infrequentemente: emorragia retinica;
raramente: neurite ottica, gonfiore del capezzolo del nervo ottico, lesioni vascolari della retina, retinopatia, ulcera corneale;
molto raro: perdita della vista.

Organo dell'udito:
spesso: vertigini, mal d'orecchi;
Raramente: perdita dell'udito.

Sistema cardiovascolare:
spesso: tachicardia, palpitazioni, edema periferico;
infrequentemente: ipertensione arteriosa;
raramente: infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite, cardiomiopatia, emorragia cerebrale, vasculite.

respiratorio:
molto spesso: mancanza di respiro, tosse;
spesso: dispnea da sforzo, sangue dal naso, rinofaringite, gonfiore del seno, congestione nasale, rinite, mal di gola;
raramente: respiro affannoso;
raramente: polmonite interstiziale (compresi casi fatali), embolia polmonare.

Organi del tratto gastrointestinale:
molto spesso: diarrea *, nausea *, dolore addominale *;
spesso: vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazione della mucosa orale, gengive sanguinanti, glossite, stomatite, flatulenza, mucosa orale secca;
raramente: sanguinamento gastrointestinale;
raramente: ulcera peptica, pancreatite.

Patologie epatobiliari:
raramente: disfunzione epatica;
raramente: insufficienza epatica, colangite, degenerazione grassa del fegato.

Pelle e sue appendici:
molto spesso: alopecia, dermatite, prurito, pelle secca;
spesso: eruzione cutanea, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, reazioni cutanee, reazioni di fotosensibilità, sudorazione notturna;
molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Sistema muscolo-scheletrico:
molto spesso: mialgia, artralgia;
spesso: dolore alla schiena, collo, ossa, artrite, debolezza muscolare, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari;
raramente: miosite.

Sistema urinario:
raramente: insufficienza renale.

Sistema riproduttivo:
spesso: impotenza.

Il corpo nel suo complesso:
molto spesso: febbre, tremore *, dolore *, astenia, debolezza, irritabilità *, reazioni al sito di iniezione *;
spesso: dolore toracico, sindrome simil-influenzale, malessere, letargia, vampate di calore, sete, perdita di peso.

* Queste reazioni avverse si sono verificate frequentemente (> 1/100; ®.

Osservazioni post-marketing
Sistema nervoso: ictus ischemico (frequenza non nota).
Organo della visione: come con la nomina di altri interferoni alfa, quando si utilizzano Pegasys ® sono stati riportati casi gravi di distacco della retina (frequenza non nota). Apparato muscolo-scheletrico: rabdomiolisi (frequenza non nota).

Valori di laboratorio

La terapia con Pegasis è stata accompagnata dai seguenti cambiamenti nei parametri di laboratorio: aumento dell'ALT, iperbilirubinemia, disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia), ipo e iperglicemia, ipertrigliceridemia.

In monoterapia con Pegasis ® e in terapia di associazione con ribavirina, il 2% dei pazienti ha mostrato un aumento di ALT, che ha portato ad una riduzione della dose o alla sospensione del trattamento.

La terapia con Pegasis ® è stata associata a una diminuzione dei parametri ematologici (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia e diminuzione dell'Hb), migliorata con il cambiamento della dose e riportata ai livelli di base 4-8 settimane dopo l'interruzione della terapia. Nel 24% (216/887) dei pazienti trattati con 180 μg di Pegasys ® e 1000-1200 mg di ribavirina per 48 settimane, è stata osservata neutropenia moderata (AChN: 0,749 - 0,5 x 10 9 / l) e nel 5% (41 / 887) pazienti - neutropenia severa (ACCN: 9 / l).

Anticorpi contro l'interferone: nell'1-5% dei pazienti trattati con Pegasis ® è stata osservata la formazione di anticorpi neutralizzanti all'interferone. Come con altre terapie con interferone, anticorpi neutralizzanti verso l'interferone sono stati osservati più frequentemente nell'epatite cronica B. Tuttavia, non è stata trovata una correlazione tra la comparsa di anticorpi e l'efficacia del trattamento.

Funzione tiroidea: la terapia con Pegasis è stata associata a cambiamenti clinicamente significativi nei parametri di laboratorio della funzione tiroidea, che hanno richiesto un intervento medico. La frequenza di insorgenza (4,9%) di questi cambiamenti durante la terapia con Pegasis ® e altri interferoni è la stessa.

Indicatori di laboratorio per la co-infezione dell'HIV-CHC
Sebbene la tossicità ematologica (neutropenia, trombocitopenia, anemia) sia più comune nei pazienti con co-infezione da HIV / CHC, la maggior parte di essi viene aggiustata modificando la dose e utilizzando fattori di crescita e raramente è necessaria una sospensione prematura della terapia. Una diminuzione del numero assoluto di neutrofili inferiore a 500 cellule / μl è stata osservata nel 13% e nell'11% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente la terapia Pegasis ® in monoterapia e Pegasis / ribavirina. Una diminuzione delle piastrine inferiore a 50.000 cellule / μl è stata osservata con pegasis ® in monoterapia nel 10% dei pazienti e con terapia combinata nell'8%. Il 7% dei pazienti che hanno ricevuto Pegasis ® in monoterapia e il 14% dei pazienti che hanno ricevuto Pegasis ® / ribavirina ha avuto anemia (Overbose di Hb
Casi di sovradosaggio di Pegasys ® con la somministrazione del farmaco per due giorni consecutivi (senza osservare l'intervallo settimanale) e la somministrazione giornaliera per una settimana (dose totale di 1260 mcg alla settimana) sono descritti. Non sono stati osservati effetti insoliti, gravi e che influiscono sul trattamento degli eventi avversi. Negli studi clinici con carcinoma renale e leucemia mieloide cronica, il farmaco è stato somministrato in dosi fino a 540 e 630 mcg alla settimana. Segni di tossicità, che limitano l'ulteriore uso in queste dosi, sono stati la debolezza, l'aumento dell'attività degli enzimi epatici, la neutropenia e la trombocitopenia, che possono verificarsi anche con interferoni convenzionali. L'antidoto specifico è assente. L'emodialisi e la dialisi peritoneale sono inefficaci.

Interazione con altri farmaci
Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra Pegasis ® e ribavirina in pazienti con epatite cronica C e Pegasys ® e lamivudina in pazienti con epatite cronica B.

Terapia con Pegasys ® 180 microgrammi / settimana per 4 settimane non ha influenzato il profilo farmacocinetico tolbutamide, mefenitoina, debrizohina e dapsopa in volontari sani di sesso maschile, a dimostrazione che Pegasys ® in vivo non influisce l'attività metabolica degli isoenzimi del citocromo P450 2C9, 2C19, 2D6H3A4.

Pegasys ® è un moderato inibitore dell'attività del citocromo P450 isoenzima 1A2, è stato riscontrato un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della teofillina, di circa il 25%. Nei pazienti che ricevono sia teofillina sia Pegasys ®, è necessario controllare la concentrazione di teofillina nel siero e effettuare l'aggiustamento della dose appropriato della teofillina. L'interazione tra teofillina e Pegasys sembra raggiungere il massimo dopo più di 4 settimane di terapia con Pegasys ®.

In uno studio di farmacocinetica su 24 pazienti con epatite cronica C, la terapia con Pegasys ® 180 mcg / settimana per 4 settimane è stata accompagnata da un aumento dei livelli medi dei metaboliti del metadone (terapia metadone simultanea alla dose di 30 mg a 150 mg, dose mediana di 95 mg) del 10-15%. Il significato clinico di questa interazione non è stato determinato, si raccomanda che i sintomi dell'intossicazione da metadone siano attentamente controllati. In particolare, i pazienti che assumono alte dosi di metadone hanno il rischio di un prolungato intervallo QTc.

In un ulteriore studio di farmacocinetica di 12 settimane in 47 pazienti co-infettati con HIV-HCV, il cui scopo era quello di determinare l'effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di diversi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (shmivudin e zidovudina o stavudina), non viene rilevata una chiara evidenza di interazione farmaco-farmaco. Tuttavia, a causa delle fluttuazioni significative dei valori, gli intervalli di confidenza erano abbastanza ampi. L'assunzione concomitante di NRTI ovviamente non ha influenzato l'esposizione plasmatica alla ribavirina. La combinazione di didanosina e ribavirina non è raccomandata. La ribavirina aumenta in vitro l'esposizione di didanosina e del suo metabolita attivo (dideoxyadenosine 5-trifosfato), che può portare allo sviluppo di insufficienza epatica fatale, neuropatia periferica, pancreatite, iperlattatemia sintomatica / acidosi lattica.

Usando la zidovudina nel complesso trattamento dell'HIV, è stato riportato un peggioramento dell'anemia associata a ribavirina. Tuttavia, il meccanismo esatto di questo fenomeno deve ancora essere determinato. A causa dell'aumentato rischio di anemia, l'uso simultaneo di ribavirina e zidovudina non è raccomandato. Se la terapia antiretrovirale combinata è già in corso, deve essere presa in considerazione la sostituzione della zidovudina, specialmente in pazienti con anemia di anemia causata dalla zidovudina. combinazione telbivudina alla dose di 600 mg / giorno e Pegasys ® in dose di 180 microgrammi una volta alla settimana 1 associato ad un aumentato rischio di neuropatia periferica, in cui il meccanismo di sviluppo è sconosciuto. Non è possibile escludere un aumentato rischio di sviluppare neuropatia periferica per altri interferoni (sia standard che pegilati). Inoltre, l'uso di una combinazione di telbivudina e interferone alfa (pegilato o standard) non è stato stabilito.

Incompatibilità farmaceutica
È vietato mescolare Pegasys ® con altri farmaci, poiché non ci sono studi di compatibilità.

Istruzioni speciali

Pazienti con gravi malattie mentali (inclusa la storia) Se viene presa una decisione in merito alla necessità di Pegasys ® nel trattamento di pazienti con gravi malattie mentali (inclusa la storia), la terapia deve iniziare solo dopo un adeguato esame e trattamento di un disturbo mentale.

Se Pegasys sarà usato in associazione con ribavirina, assicurarsi di leggere anche le istruzioni per l'uso medico di ribavirina.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a biopsia epatica prima dell'inclusione in studi clinici di epatite C cronica, ma in alcuni casi (ad esempio, pazienti con genotipo 2 o 3), il trattamento è possibile senza conferma istologica. Le attuali linee guida cliniche dovrebbero essere considerate per determinare la necessità di una biopsia epatica prima di iniziare il trattamento.

Nei pazienti con livelli normali di ALT, la progressione della fibrosi è di solito più lenta rispetto ai pazienti con livelli elevati di ALT. Questo deve essere preso in considerazione, insieme ad altri fattori (il genotipo del virus dell'epatite C, le manifestazioni extraepatiche, il rischio di trasmissione, ecc.) Che influenzano la decisione sulla fattibilità del trattamento.

Valori di laboratorio prima e durante il trattamento
Prima di iniziare il trattamento con Pegasis ®, si raccomanda a tutti i pazienti di sottoporsi a esami del sangue standard clinici e biochimici.

L'inizio della terapia è possibile con la seguente linea di base:

  • conta piastrinica> 90000 cellule / μl,
  • conta assoluta dei neutrofili> 1500 cellule / μl,
  • funzione tiroidea compensata (TSH e T4 rientrano nei limiti normali).

Dopo l'inizio della terapia, un esame ematico clinico generale deve essere ripetuto dopo 2 e 4 settimane, e biochimico - dopo 4 settimane; i test di laboratorio devono essere eseguiti periodicamente durante la terapia.

Negli studi clinici con il trattamento con Pegasys ®, il numero totale di leucociti e il numero assoluto di neutrofili (AChN) è diminuito, in genere a partire dalla seconda settimana di terapia. Una diminuzione progressiva di AChN dopo 8 settimane di terapia era rara. La diminuzione di AChN è stata reversibile dopo riduzione della dose o sospensione del farmaco, nella maggior parte dei pazienti, l'indice AChN ha raggiunto un valore normale dopo 8 settimane e riportato al valore originale in tutti i pazienti dopo circa 16 settimane. La terapia con Pegasis è associata ad una diminuzione del numero di piastrine che sono tornate al loro livello originale durante il periodo di osservazione dopo il trattamento. In alcuni casi, potrebbe essere necessario modificare la dose.

Negli studi clinici con il trattamento combinato di Pegasis ® e ribavirina, presenza di anemia (Hb) Come con altri interferoni, occorre prestare attenzione quando si prescrive Pegasys ® in associazione con altri farmaci mielotossici.

È necessario valutare il potenziale rischio e beneficio prima di iniziare la terapia nei pazienti con epatite C cronica con fallimento della terapia precedentemente condotta e interruzione della terapia a causa di eventi avversi ematologici, poiché l'uso di Pegasys ® in questi pazienti non è ben compreso.

Sistema endocrino
Quando si utilizza l'interferone alfa, incluso Pegasys ®, sono state osservate disfunzioni della ghiandola tiroidea o deterioramento di patologie tiroidee preesistenti. Prima di iniziare la terapia, Pegasis ® deve esaminare i livelli di TSH e T4. Il trattamento con Pegasys ® può essere iniziato o continuato, se il livello di TSH può essere mantenuto entro i limiti normali mediante farmaci. Se si verificano sintomi clinici di possibile disfunzione tiroidea, è necessario investigare il TSH durante la terapia.

Come con altre terapie con interferone, con Pegasis ® sono stati osservati ipoglicemia, iperglicemia e diabete. I pazienti con le suddette condizioni che non possono essere adeguatamente corretti non devono iniziare la terapia di combinazione Pegasis ® in monoterapia o Pegasys ® / ribavirina e, se tali condizioni si sviluppano durante il trattamento, la terapia deve essere interrotta.

Sistema cardiovascolare
Ipertensione, aritmie sopraventricolari, insufficienza cardiaca congestizia, dolore toracico e infarto miocardico sono stati associati alla terapia con interferone alfa, incluso Pegasys ®. L'elettrocardiogramma è raccomandato per i pazienti con malattie cardiovascolari prima di iniziare la terapia. In caso di deterioramento dello stato cardiovascolare, la terapia deve essere interrotta o annullata. Nei pazienti con malattie cardiovascolari, l'anemia può portare alla necessità di ridurre la dose o interrompere l'assunzione di ribavirina.

Disfunzione epatica
Con lo sviluppo di insufficienza epatica, Pegasys ® dovrebbe essere abolito. Come con altre terapie con interferone alfa, durante la terapia con Pegasys è stato osservato un aumento del livello di ALT rispetto al valore basale, compresi i pazienti con risposta virologica. Con un aumento progressivo o clinicamente significativo del livello di ALT, nonostante una riduzione della dose, o, se questo aumento è accompagnato da un aumento del livello di bilirubina diretta, la terapia deve essere annullata. A differenza di CHC, con CHB, si riscontra spesso esacerbazione di una malattia epatica ed è accompagnata da un aumento transitorio e potenzialmente significativo dei livelli di ALT. Negli studi clinici, un improvviso marcato aumento di ALT durante la terapia con Pegasis ® in pazienti con epatite B cronica è stato accompagnato da lievi variazioni in altri parametri di laboratorio senza segni di scompenso epatico. Nella metà dei casi di un improvviso aumento del livello di ALT, 10 volte superiore al limite superiore della norma, la dose di Pegasys® è stata ridotta o la terapia è stata temporaneamente annullata per normalizzare l'indice, mentre nella seconda metà dei pazienti la terapia è proseguita senza modifiche. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica più frequentemente in tutti i casi.

Reazioni di ipersensibilità
Con l'interferone alfa terapia, si osservano raramente gravi reazioni di ipersensibilità immediata (ad esempio orticaria, angioedema, broncospasmo, anafilassi). In caso di sviluppo di tali reazioni, la terapia viene annullata e viene immediatamente prescritta una terapia medica appropriata. L'eruzione transitoria non richiede l'interruzione della terapia.

Malattie autoimmuni
Nel trattamento dell'interferone alfa è descritta la presenza di autoanticorpi e malattie autoimmuni. Ad alto rischio sono i pazienti con una predisposizione allo sviluppo di malattie autoimmuni. I pazienti con segni o sintomi simili a quelli delle malattie autoimmuni devono essere sottoposti ad un esame approfondito e rivalutazione della relazione tra i benefici e il rischio di continuare la terapia con interferone.

Febbre e infezione
Sebbene la febbre possa essere associata a sindrome simil-influenzale, che spesso si verifica con la terapia con interferone, devono essere escluse altre cause di febbre persistente (in particolare, infezioni batteriche, virali e fungine gravi), specialmente nei pazienti con neutropenia. Durante l'assunzione di interferone alfa, tra cui Pegasys ®, sono state segnalate gravi infezioni (batteriche, virali, fungine). È necessario assegnare immediatamente la terapia specifica appropriata e annullare Pegasis ®.

Cambiamenti oftalmici
Come con altre terapie con interferone, la retinopatia, comprese emorragie retiniche, essudati "ovattati", edema dei nervi ottici, neurite ottica e trombosi delle arterie o delle vene della retina, è stata osservata raramente nel trattamento con Pegasis ®. Tutti i pazienti prima della nomina della terapia, è necessario condurre un esame oftalmologico per identificare la patologia del fondo. In caso di disturbi del deterioramento dell'acuità visiva o restringimento dei campi visivi, è necessario eseguire immediatamente un esame oftalmologico completo. I pazienti con malattie concomitanti dell'organo visivo (ad esempio, retinopatia diabetica o ipertensiva) devono sottoporsi a ulteriori esami durante la terapia con Pegasis ®. Se si verifica o peggiora una malattia oftalmologica, la terapia deve essere annullata.

Cambiamenti nel sistema respiratorio
Come con la terapia con interferone-alfa, nel trattamento con Pegasys® sono stati osservati gli effetti collaterali degli organi respiratori, tra cui respiro affannoso, infiltrati polmonari, polmonite e polmonite. Se si dovessero verificare infiltrati persistenti (persistenti) o infiltrati di origine sconosciuta o disturbi della funzione respiratoria, la terapia deve essere annullata.

Cambiamenti nella pelle
L'uso di interferone alfa è stato associato alla esacerbazione o all'induzione di psoriasi e sarcoidosi. Pazienti con psoriasi Pegasis ® deve essere prescritto con cautela, e con l'aspetto o l'esacerbazione della malattia, considerare la questione del ritiro della terapia.

Co-infezione dell'HIV-CHC
Prima di iniziare il trattamento, è necessario acquisire familiarità con i possibili effetti collaterali dei farmaci antiretrovirali che il paziente assumerà insieme ai farmaci per il trattamento della CHC. Nei pazienti trattati con stavudina e interferone con o senza ribavirina, l'incidenza di pancreatite e / o acidosi lattica è stata del 3% (12/398).

I pazienti con coinfezione da HIV-CHC sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) possono essere a rischio di sviluppare acidosi lattica. Pertanto, si deve prestare attenzione quando si aggiunge Pegasys e ribavirina a HAART (vedere le istruzioni per l'uso medico di ribavirina).

I pazienti con coinfezione e cirrosi grave che ricevono HAART, con terapia combinata con ribavirina e interferone, incluso Pegasys ®, presentano un aumentato rischio di insufficienza epatica fatale. Gli indicatori di base che possono essere associati a scompenso epatico in pazienti con co-infezione e cirrosi includono: aumento della bilirubina sierica, diminuzione dell'Hb, elevata fosfatasi alcalina o diminuzione della conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI).

L'uso simultaneo di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa dell'aumentato rischio di anemia.

Nei pazienti con co-infezione durante la terapia, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica stimando il numero di punti sulla scala di Child-Pugh. La terapia deve essere immediatamente annullata con un punteggio di> 7 punti sulla scala di Child-Pugh. Si deve usare cautela nella nomina dei pazienti Pegasys ® con linfociti CD4 + bassi. A causa della mancanza di dati sull'efficacia e la sicurezza di Pegasys ® in pazienti con coinfezione da HIV-CHC con una conta dei linfociti CD4 + inferiore a 200 cellule / μl.

Cambiamenti dentali
I pazienti che hanno ricevuto la terapia combinata con Pegasis ® e ribavirina hanno avuto una patologia dei denti e della malattia parodontale, che può portare alla perdita dei denti. Inoltre, un lungo ciclo di trattamento con Pegasys ® e ribavirina può causare secchezza del cavo orale, che ha un effetto distruttivo sui denti e sulla mucosa orale. I pazienti devono lavarsi accuratamente i denti due volte al giorno e essere regolarmente esaminati da un dentista. Alcuni pazienti possono avvertire vomito, dopo di che si raccomanda di sciacquarsi accuratamente la bocca.

Uso di peginterferone come terapia di mantenimento a lungo termine (utilizzare al di fuori delle indicazioni registrate)
In uno studio randomizzato, controllato (HALT-C) in pazienti con epatite cronica e fibrosi dei vari passaggi non ha risposto alla terapia precedente, monoterapia Pegasys ® in dose di 90 microgrammi per settimana per 3,5 anni non osservato una riduzione significativa del tasso di progressione della fibrosi o associato eventi clinici.

Influenza sulla capacità di guidare veicoli e lavorare con auto e meccanismi
Pegasis ® ha un impatto debole o ridotto sulla capacità di guidare veicoli e di lavorare con macchine e meccanismi. Se si verificano vertigini, sonnolenza, confusione e debolezza, è necessario rifiutarsi di guidare un veicolo o lavorare con macchinari e meccanismi.

Rilasciare forma e imballaggio

Soluzione per somministrazione sottocutanea, 135 μg / 0,5 ml e 180 μg / 0,5 ml
A 135 μg / 0,5 ml o 180 μg / 0,5 ml del farmaco in tubi per siringa, il corpo del quale è in vetro neutro tipo 1 (EF), chiuso su un lato con un pistone in plastica, al termine del quale è presente un disco di gomma butilica laminato con fluoropolimero. D'altra parte, il tubo della siringa è ricoperto da una punta di gomma butilica laminata con fluoropolimero. 1 tubo per siringa con 1 ago sterile per preparazioni iniettabili (l'ago per preparazioni iniettabili è racchiuso in un contenitore di plastica) e le istruzioni per l'uso sono collocate in una scatola di cartone.

Periodo di validità
3 anni.
Il farmaco non deve essere usato dopo la data di scadenza stampata sulla confezione.

Condizioni di conservazione
Conservare a una temperatura di 2-8 ° C in un luogo buio.
Non congelare.
Tenere lontano dalla portata dei bambini.
Il trasporto viene effettuato a una temperatura di 2-8 ° C, in un luogo buio, senza congelamento.

Condizioni di vendita della farmacia
Secondo la ricetta.

fabbricante
F. Hoffmann-La Rosh Ltd., Svizzera
F. Hoffmann-La Rosh Ltd., Svizzera, prodotto da Rosh Diagnostics GmbH, Germania

Indirizzo legale del produttore:
F. Hoffmann-La Rosh Ltd, Grenzachershtrasse 124, 4070 Basilea, Svizzera
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124.4070 Basilea, Svizzera
Rosh Diagnostics GmbH, Sandhoferstraße 116, 68305 Mannheim, Germania Roche Diagnostics GmbH, Sandhoferstrasse 116, 68305 Mannheim, Germania

Ufficio di rappresentanza a Mosca: 107031, Piazza Trubnaya, 2

I reclami (reclami dei consumatori) sul farmaco devono essere inviati all'autorità di controllo nazionale MIBP FGUN GISK. LATarasevicha Rospotrebnadzor, Sivtsev Vrazhek, Mosca, 119002, Mosca e all'ufficio di Mosca.

In caso di confezionamento presso ORTAT, i reclami dei clienti CJSC devono essere inviati all'indirizzo (per dosaggio 180 μg / 0,5 ml): Russia, 157092, regione di Kostroma, distretto di Susaninsky, p. Nord, mkr-n Kharitonovo
e alla National Control Authority MIBP FGUN GISK loro. L.A. Tarasevicha Rospotrebnadzor, 119002, Mosca, Sivtsev Vrazhek, 41.