Funzione di deposito del fegato

Cibo

Tessuti e organi fegato

Fegato: informazioni generali

Il fegato è il più grande organo nell'uomo e negli animali; in un adulto, pesa 1,5 kg. Sebbene il fegato sia il 2-3% del peso corporeo, rappresenta il 20-30% dell'ossigeno consumato dal corpo,

A. Schema dell'epatocita

Il fegato consiste di circa 300 miliardi di cellule. L'80% dei quali sono epatociti. Le cellule epatiche sono reazioni metaboliche centrali o intermedie. Pertanto, nel rispetto biochimico, gli epatociti sono, per così dire, il prototipo di tutte le altre cellule.

Le funzioni più importanti del fegato sono metaboliche, di deposito, barriera, escretorie e omeostatiche.

Metabolico (2B, K). I prodotti di degradazione dei nutrienti entrano nel fegato (1) dal tratto digestivo attraverso la vena porta. Nel fegato, avvengono complessi processi metabolici di proteine ​​e aminoacidi, lipidi, carboidrati, sostanze biologicamente attive (ormoni, ammine biogeniche e vitamine), microelementi, regolazione del metabolismo dell'acqua. Molte sostanze sono sintetizzate nel fegato (ad esempio, la bile) necessarie per il funzionamento di altri organi.

Deposito (2D). Il fegato accumula carboidrati (ad esempio glicogeno), proteine, grassi, ormoni, vitamine e minerali. Composti ad alta energia e blocchi strutturali necessari per la sintesi di complesse macromolecole (3) entrano costantemente nel corpo dal fegato.

Barriera (4). Neutralizzazione (trasformazione biochimica) di composti estranei e tossici dal cibo o formati nell'intestino, così come sostanze tossiche di origine esogena (2K) viene effettuata nel fegato.

Excretory (5). Dal fegato, varie sostanze di origine endogena ed esogena entrano nei dotti biliari e vengono escreti nella bile (più di 40 composti), oppure entrano nel sangue, da cui vengono espulsi dai reni.

Omeostatico (non mostrato nello schema). Il fegato svolge importanti funzioni nel mantenere una costante composizione del sangue (omeostasi), fornendo sintesi, accumulo e rilascio nel sangue di vari metaboliti, così come l'assorbimento, la trasformazione e l'escrezione di molti componenti del plasma sanguigno.

B. Metabolismo nel fegato

Il fegato è coinvolto nel metabolismo di quasi tutte le classi di sostanze.

Metabolismo dei carboidrati Il glucosio e altri monosaccaridi entrano nel fegato dal plasma sanguigno. Qui vengono convertiti in glucosio-6-fosfato e altri prodotti di glicolisi (vedi pagina 302). Quindi, il glucosio viene depositato sotto forma di un polisaccaride di glicogeno di riserva o convertito in acidi grassi. Quando il livello di glucosio diminuisce, il fegato inizia a fornire glucosio attraverso la mobilizzazione del glicogeno. Se le riserve di glicogeno sono esaurite, il glucosio può essere sintetizzato nel processo di gluconeogenesi da precursori come il lattato, il piruvato, la glicerina o lo scheletro di carbonio degli amminoacidi.

Metabolismo lipidico Gli acidi grassi sono sintetizzati nel fegato da blocchi di acetato (vedi p.170). Quindi sono inclusi nella composizione di grassi e fosfolipidi che entrano nel sangue sotto forma di lipoproteine. Allo stesso tempo, gli acidi grassi entrano nel fegato dal sangue. La capacità del fegato di convertire gli acidi grassi in corpi chetonici, che poi rientrano nel flusso sanguigno (vedi p. 304), è di grande importanza per l'approvvigionamento energetico del corpo.

Nel fegato, il colesterolo viene sintetizzato da blocchi di acetato. Quindi il colesterolo nella composizione delle lipoproteine ​​viene trasportato ad altri organi. Il colesterolo in eccesso viene convertito in acidi biliari o escreto nella bile (vedi pagina 306).

Metabolismo di aminoacidi e proteine. Il livello di amminoacidi nel plasma sanguigno è regolato dal fegato. Gli aminoacidi in eccesso vengono scomposti, l'ammoniaca è legata al ciclo dell'urea (vedi p.184), l'urea viene trasferita ai reni. Lo scheletro di carbonio degli amminoacidi è incluso nel metabolismo intermedio come fonte per la sintesi del glucosio (gluconeogenesi) o come fonte di energia. Inoltre, molte proteine ​​del plasma sono sintetizzate e scomposte nel fegato.

Trasformazione biochimica. Gli ormoni steroidei e la bilirubina, così come le sostanze medicinali, l'etanolo e altri xenobiotici entrano nel fegato, dove vengono inattivati ​​e convertiti in composti altamente polari (vedere pagina 308).

Deposizione. Il fegato funge da sito di deposito per le riserve energetiche del corpo (il contenuto di glicogeno può raggiungere anche il 20% della massa epatica) e le sostanze precursore; Molti minerali, oligoelementi, un certo numero di vitamine, incluso ferro (circa il 15% del ferro totale contenuto nel corpo), retinolo, vitamine A, D, K, B sono anche depositati qui.12 e acido folico.

Quali sono le funzioni del fegato nel corpo? Quali sono le principali funzioni del fegato umano?

Il fegato è un organo interno del nostro corpo, nel quale avvengono molti importanti processi biochimici.

Le principali funzioni del fegato nel corpo umano sono finalizzate alla pulizia da:

Un ambiente aggressivo con un ambiente negativo, prodotti di qualità relativa, stress frequenti influenzano tutti lo stato del nostro laboratorio biochimico, disturbano il metabolismo.

Funzione epatica nel corpo

Che impatto hanno sulla nostra salute? Per capire, è necessario familiarizzare con ciascuno separatamente. Capiremo quali funzioni svolge il fegato umano. Tutte le 500 funzioni possono essere raggruppate in più gruppi.

digestivo

Partecipa ai processi di digestione. Viene utilizzata la sua funzione esocrina. Il valore dell'enzima Come la più grande ghiandola del nostro corpo, produce da 0,5 kg a 1 kg di bile. La bile è necessaria per la scomposizione dei grassi. La funzione escretoria del tratto digestivo è normale quando viene prodotta nella quantità richiesta.

barriera

Per il corpo umano dall'ambiente, con il cibo immettere sostanze nocive - tossine. Questi includono:

  • prodotti di scarto di virus, batteri;
  • droghe terapeutiche.

La principale funzione anti-tossica (protettiva) si riduce a loro:

  • decontaminazione;
  • scissione in sostanze che vengono espulse dagli organi di escrezione, senza causare danni al corpo.

La disintossicazione del sangue venoso contenente sostanze assorbite durante la digestione avviene nella vena porta.

disintossicazione

Vengono eseguiti macrofagi specializzati (cellule di Kupffer). Il ruolo escretore viene ridotto alla cattura di particelle nocive, legandole agli acidi e producendo attraverso la bile attraverso l'intestino.

Deposizione di sangue

Sangue normale, la pressione sanguigna costante dipende in gran parte dal fegato. Funziona come un deposito di sangue. Il sangue circola nei suoi vasi. Il suo volume può raggiungere fino a un litro.

Metabolico (sintetico)

Nel corpo umano subisce molte reazioni chimiche. Necessario per mantenere la vita. Il ferro è coinvolto attivamente nei processi metabolici:

  • proteine;
  • grasso;
  • lipidi;
  • pigmento;
  • il colesterolo;
  • vitamina;
  • carboidrati.

Riserva proteine Contiene la riserva di glicogeno. Produce acidi biliari.

Funzione omeostatica (biochimica)

Nel fegato, la trasformazione delle sostanze avviene:

  • rottura di aminoacidi;
  • sintesi di glucosio;
  • transaminazione.

L'energia biochimica rilasciata durante questi processi è un collegamento importante nel metabolismo energetico. Con la rottura dell'emoglobina, si produce la bilirubina. È tossico per gli umani. La proteina del fegato la traduce nella forma di una sostanza che viene espulsa attraverso l'intestino.

emostatico

Sintetizza le proteine ​​(globuline). Li consegna nel sistema circolatorio. Sono di fondamentale importanza. Fornire il livello necessario di coagulazione del sangue.

Scambio di vitamine

Secrezione degli acidi biliari. Un certo numero di vitamine solo quando disponibili sono assorbite dal corpo. Questo vale per tutte le vitamine liposolubili. Un certo numero di vitamine si accumula. Sono necessari per le reazioni chimiche che avvengono nella ghiandola. L'equilibrio della vitamina del corpo dipende dalla salute del fegato.

Funzione endocrina

Mantiene livelli normali di livelli ormonali. Gli ormoni producono organi del sistema endocrino. La ghiandola le disattiva continuamente.

Scambio di ormoni

L'acido grasso glucuronico si combina con gli ormoni steroidei. Li inattiva La diminuzione dello scambio di ormoni porta ad un aumento del contenuto di ormoni secreti dalla corteccia surrenale e l'aldosterone. Questo può portare a:

  • un numero di malattie;
  • edema;
  • ipertensione.

Le cellule del fegato inattivano gli ormoni:

  • ghiandola tiroidea:
  • insulina (ormone pancreatico);
  • ormoni sessuali;
  • ormone antidiuritico.

Il livello dei neurotrasmettitori dipende dal fegato:

Risulta che anche la salute mentale di una persona dipende dallo stato del fegato.

Come capire che sei malato?

Come risultato dello studio degli stati patologici, è stato determinato un elenco contenente i segni tipici di disfunzione epatica:

  1. Sensazioni dolorose parossistiche. Alzati nella parte destra sotto le costole.
  2. Sentita sensazione di stanchezza.
  3. Cattivo appetito
  4. Bruciore di stomaco frequente, eruttazione dopo aver mangiato, nausea, disturbi gastrointestinali.
  5. La pelle dell'occhio sclera ha una colorazione giallastra.
  6. Manifestazioni di allergie, prurito.
  7. Urina di colore scuro.
  8. Leggero
  9. Senso di amarezza in bocca.
  10. Manifestazioni di natura psicologica:
  • insonnia;
  • depressione;
  • basse prestazioni;
  • irritazione costante.

I sintomi che corrispondono agli stadi iniziali della disfunzione epatica sono elencati. Per ulteriori informazioni sui sintomi e segni di malattia del fegato negli esseri umani, è possibile trovare sul link.

La struttura del fegato è speciale. Non ci sono terminazioni nervose. Consultare un medico se i segni:

  • facilita la diagnosi;
  • accelera il recupero.

I colori che non sono tipici delle feci sono i segni più noti di disfunzione epatica.

diagnostica

I metodi diagnostici e biochimici di ricerca delle funzioni del fegato consentono di:

  • determinare le cause della malattia;
  • assegnare analisi.

La diagnosi viene fatta sui risultati di uno studio standard.

Funzione di deposito del fegato

Il fegato è il più grande organo nell'uomo e negli animali; in un adulto, pesa 1,5 kg. Sebbene il fegato sia il 2-3% del peso corporeo, rappresenta il 20-30% dell'ossigeno consumato dal corpo.

A. Schema dell'epatocita

Il fegato consiste di circa 300 miliardi di cellule. L'80% dei quali sono epatociti. Le cellule epatiche sono reazioni metaboliche centrali o intermedie. Pertanto, nel rispetto biochimico, gli epatociti sono, per così dire, il prototipo di tutte le altre cellule.

Le funzioni più importanti del fegato sono metaboliche, di deposito, barriera, escretorie e omeostatiche.

Metabolico (2B, K). I prodotti di degradazione dei nutrienti entrano nel fegato (1) dal tratto digestivo attraverso la vena porta. Nel fegato, avvengono complessi processi metabolici di proteine ​​e aminoacidi, lipidi, carboidrati, sostanze biologicamente attive (ormoni, ammine biogeniche e vitamine), microelementi, regolazione del metabolismo dell'acqua. Molte sostanze sono sintetizzate nel fegato (ad esempio, la bile) necessarie per il funzionamento di altri organi.

Deposito (2D). Il fegato accumula carboidrati (ad esempio glicogeno), proteine, grassi, ormoni, vitamine e minerali. Composti ad alta energia e blocchi strutturali necessari per la sintesi di complesse macromolecole (3) entrano costantemente nel corpo dal fegato.

Barriera (4). Neutralizzazione (trasformazione biochimica) di composti estranei e tossici dal cibo o formati nell'intestino, così come sostanze tossiche di origine esogena (2K) viene effettuata nel fegato.

Excretory (5). Dal fegato, varie sostanze di origine endogena ed esogena entrano nei dotti biliari e vengono escreti nella bile (più di 40 composti), oppure entrano nel sangue, da cui vengono espulsi dai reni.

Omeostatico (non mostrato nello schema). Il fegato svolge importanti funzioni nel mantenere una costante composizione del sangue (omeostasi), fornendo sintesi, accumulo e rilascio nel sangue di vari metaboliti, così come l'assorbimento, la trasformazione e l'escrezione di molti componenti del plasma sanguigno.

Il fegato è coinvolto nel metabolismo di quasi tutte le classi di sostanze.

Metabolismo dei carboidrati Il glucosio e altri monosaccaridi entrano nel fegato dal plasma sanguigno. Qui vengono convertiti in glucosio-6-fosfato e altri prodotti di glicolisi (vedi pagina 302). Quindi, il glucosio viene depositato sotto forma di un polisaccaride di glicogeno di riserva o convertito in acidi grassi. Quando il livello di glucosio diminuisce, il fegato inizia a fornire glucosio attraverso la mobilizzazione del glicogeno. Se le riserve di glicogeno sono esaurite, il glucosio può essere sintetizzato nel processo di gluconeogenesi da precursori come il lattato, il piruvato, la glicerina o lo scheletro di carbonio degli amminoacidi.

Metabolismo lipidico Gli acidi grassi sono sintetizzati nel fegato da blocchi di acetato (vedi p.170). Quindi sono inclusi nella composizione di grassi e fosfolipidi che entrano nel sangue sotto forma di lipoproteine. Allo stesso tempo, gli acidi grassi entrano nel fegato dal sangue. La capacità del fegato di convertire gli acidi grassi in corpi chetonici, che poi rientrano nel flusso sanguigno (vedi p. 304), è di grande importanza per l'approvvigionamento energetico del corpo.

Nel fegato, il colesterolo viene sintetizzato da blocchi di acetato. Quindi il colesterolo nella composizione delle lipoproteine ​​viene trasportato ad altri organi. Il colesterolo in eccesso viene convertito in acidi biliari o escreto nella bile (vedi pagina 306).

Metabolismo di aminoacidi e proteine. Il livello di amminoacidi nel plasma sanguigno è regolato dal fegato. Gli aminoacidi in eccesso vengono scomposti, l'ammoniaca è legata al ciclo dell'urea (vedi p.184), l'urea viene trasferita ai reni. Lo scheletro di carbonio degli amminoacidi è incluso nel metabolismo intermedio come fonte per la sintesi del glucosio (gluconeogenesi) o come fonte di energia. Inoltre, molte proteine ​​del plasma sono sintetizzate e scomposte nel fegato.

Trasformazione biochimica. Gli ormoni steroidei e la bilirubina, così come le sostanze medicinali, l'etanolo e altri xenobiotici entrano nel fegato, dove vengono inattivati ​​e convertiti in composti altamente polari (vedere pagina 308).

Deposizione. Il fegato funge da sito di deposito per le riserve energetiche del corpo (il contenuto di glicogeno può raggiungere anche il 20% della massa epatica) e le sostanze precursore; Molti minerali, oligoelementi, un certo numero di vitamine, incluso ferro (circa il 15% del ferro totale contenuto nel corpo), retinolo, vitamine A, D, K, B sono anche depositati qui.12 e acido folico.

Funzione di deposito del fegato

La base della funzione di smorzamento pronunciato (depositare) del sistema portale è le sue caratteristiche anatomiche e fisiologiche: elevate proprietà tensili dei vasi sanguigni, attività vasomotoria, presenza di sinusoidi, sfinteri, ecc., Nonché la relazione anatomica e tonografica tra atrio destro e vene epatiche (Krichevskaya, Podymova). Il fegato non solo è in grado di depositare sangue, ma costituisce anche una sorta di gateway per l'intero sistema del portale, regolandone il riempimento o lo svuotamento.
La deposizione di sangue nel fegato si verifica a causa di un aumento di afflusso con il suo deflusso costante.

Gli studi clinici dimostrano (Podymova) che l'ipertensione portale centrale, che causa la stasi del sangue nel fegato, porta allo sviluppo dell'ipossia, che altera significativamente la funzione dell'organo (Guerrin et al.), Conduce all'atrofia e persino alla necrosi degli epatociti, poiché la necessità di ossigeno nel fegato è molto alta. alto e paragonabile con la necessità di farlo nel cervello e nel cuore.

È anche interessante che, in particolare, nella distrofia miocardica, gli atleti anche in assenza di sindrome da dolore epatico sul reogramma dell'organo mostrano segni di deterioramento dell'emodinamica portale sotto forma di riduzione del deflusso venoso e rallentamento del flusso ematico epatico, e in presenza di questa sindrome, la natura dei cambiamenti è identica (Yakovlev, Dibner).

Il volume del sangue nel fegato è comunemente considerato come uno dei componenti del sistema di capacità variabile all'interno della regione epatoportale (Gregg et al.). In altre parole, è comune parlare di circolazione del sangue negli organi addominali (fegato, milza, tratto gastrointestinale, pancreas) come un unico insieme, senza isolare questi organi, dal momento che sono collegati funzionalmente e anatomicamente per mezzo della vena porta.

È stato detto sopra che il ruolo centrale nella regolazione della circolazione del sangue negli organi addominali è svolto dal DSP, che, attraverso i cambiamenti nell'attività del sistema nervoso simpatico, regola il tono dei vasi intraorganici, nonché l'assunzione e la concentrazione di sostanze metabolicamente attive nel sangue. Il flusso sanguigno nel fegato dipende principalmente dallo stato di emodinamica nella vena porta, dalla resistenza del deflusso portale (principalmente dalle venule e dai seni dell'organo), dalla pressione nell'arteria epatica, nonché dalla velocità della glicogenolisi, dai livelli ematici di insulina, glicogeno, epinefrina, noradrenalina, istamina e alcune altre sostanze.

Il significato fisiologico dello stato del sistema portale negli animali è in alcuni casi così grande che viene giudicato dai cambiamenti nel contenuto relativo di sangue nel fegato dello stato della funzione capacitiva della circolazione del sangue in generale (Kovalev et al.).

Parlando di altri fattori che influenzano lo stato del fegato, dovremmo innanzitutto concentrarci sui cambiamenti nel metabolismo dei lipidi e dei carboidrati, e principalmente sull'impoverimento del sistema antiossidante del corpo e l'attivazione di POL (Papasyuk, Skakun, Shidlovskaya). È noto che i radicali liberi ei prodotti LPO (in particolare gli idroperossidi) sono altamente tossici. Migliorando la scomposizione delle proteine, contribuiscono al rilascio di tossine tissutali (istamina, colina, chinino) e provocano la distrofia grassa degli organi parenchimali, in particolare il fegato.

Tra gli organi interni, il fegato si distingue per la massima sensibilità ai prodotti di perossidazione lipidica (Vinogradov, Lrchakov) e la sua attivazione è considerata un importante (se non decisivo) legame nella patogenesi degli stressori degli organi (Panasyuk, Skakun).
Inoltre, un aumento della massa di un organo a gravità zero, come già notato, secondo il parere di S. Nemeth e R. A. Tigranyan, può anche essere associato all'attivazione della gluconeogenesi.

C'è anche ragione di credere (Kovalenko, Turovsky) che il fegato durante l'ipocinesia, quando il metabolismo nei muscoli è nettamente ridotto, dal momento che il suo contributo alla produzione di calore e durante il metabolismo principale è normalmente di circa il 50%. Inoltre, elabora attivamente la biosintesi dei composti necessari per garantire le funzioni non solo del fegato, ma anche di altri sistemi del corpo.

Secondo questi autori, si può presumere che in determinati periodi di tempo nei tessuti della biosintesi delle proteine ​​corporee di c è particolarmente attivato. risposta ad una maggiore disintegrazione delle strutture cellulari del tessuto muscolare sotto ipocinesia.

Di conseguenza, l'adattamento dell'organismo agli effetti prolungati di assenza di gravità e ipocinesia è associato a una certa intensità funzionale dei sistemi epatici, molto probabilmente a causa della ristrutturazione sia dell'emodinamica regionale che del metabolismo.

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Il fegato è l'organo principale del metabolismo

Funzione epatica

1. Digestivo: il fegato è la più grande ghiandola digestiva. Forma bile, tra cui acqua (82%), acidi biliari (12%), fosfatidilcolina (4%) e sostanze escrete - colesterolo (0,7%), bilirubina diretta, proteine, elettroliti, altre sostanze ematiche, medicinali agenti e loro metaboliti.

La bile fornisce emulsionamento e digestione dei grassi nei cibi, stimola la peristalsi intestinale. Dopo l'assorbimento dei lipidi alimentari, una proporzione significativa di acidi biliari viene riassorbita nell'ileo e attraverso il sistema portale raggiunge il fegato, che è chiamato "circolazione enteroepatica".

Schema di cattura e secrezione di acidi biliari negli epatociti

Dal sangue della vena porta, gli acidi biliari vengono assorbiti dal symport con ioni Na +. Nel capillare della bile, gli acidi biliari de novo sintetizzati e secondari utilizzati sono secreti dal trasporto dipendente dall'ATP.

2. La funzione escretoria, vicino al digestivo - con l'aiuto della bile, della bilirubina diretta, della creatinina e dell'urea, dei prodotti di decomposizione degli ormoni steroidei, degli xenobiotici e dei loro prodotti di neutralizzazione, il colesterolo è derivato. Quest'ultimo è escreto solo come parte della bile.

3. Segreto - fegato esegue biosintesi e secrezione di albumina e alcune proteine ​​di altre frazioni nel sangue, proteine ​​della coagulazione, lipoproteine, glucosio, corpi chetonici, 25-idrossialciferolo, creatina.

4. Deposito: ecco il luogo di deposizione delle riserve energetiche di glicogeno, sostanze minerali, soprattutto ferro, vitamine A, D, K, B accumulate12 e acido folico.

5. Funzione metabolica (dettagliata)

6. Funzione neutralizzante (dettagliata)

CAPITOLO 10 CARATTERISTICHE DELLA FARMACOCINETICA DEI MEDICINALI PER MALATTIE DEL FEGATO

SY Serebrova, A.K. Starodubtsev, S.N. Kondratenko

Il fegato svolge una serie di funzioni nel corpo che influenzano, tra le altre cose, la farmacocinetica dei farmaci.

• Funzione sintetica. Il fegato è l'unico organo che sintetizza l'albumina, il fibrinogeno, la protrombina, la proconvertina, la proaccelerina. Qui si forma la maggior parte di α- e una parte significativa di altre globuline, eparina ed enzimi. Negli individui con malattie del sistema epatobiliare, la concentrazione di proteine ​​totali viene mantenuta entro il range normale, tuttavia, con gravi danni al parenchima (insufficienza epatica acuta e cronica), si osserva il suo declino e sullo sfondo di un aumento del contenuto di γ-globuline.

• Disintossicazione e clearance. Il fegato è coinvolto nello smaltimento di numerosi prodotti metabolici endogeni e nella trasformazione chimica di alcuni xenobiotici (sostanze chimiche estranee all'organismo). A volte il sangue viene pulito mediante l'assorbimento selettivo della sostanza da esso e l'escrezione

con la bile senza trasformazioni chimiche. La violazione del sequestro (estrazione) dei farmaci da parte del fegato modifica la loro farmacocinetica, poiché durante il primo passaggio di solito viene trattenuto più del 60% della loro quantità.

• Funzione di deposito. Il fegato accumula glicogeno, vitamina A, ecc.

• Funzione escretoria. L'isolamento della bile nell'intestino è una condizione necessaria per l'assorbimento di grassi e composti liposolubili, comprese le vitamine A, D, E, K.

Revisione anatomica e fisiologica del sistema epatobiliare. I principali disturbi che influenzano la farmacocinetica dei farmaci

L'epatocita è la principale unità strutturale e funzionale del fegato; la cellula è funzionalmente e spazialmente bipolare: un polo affronta il capillare sinusoidale (qui la membrana forma numerosi microvilli, attraverso di essi vari composti chimici entrano nella cellula), l'altro al dotto biliare. Nei nuclei degli epatociti vi sono numerosi enzimi coinvolti nella sintesi di RNA, DNA e proteine.

Microsomi - frammenti di EPR, i loro enzimi svolgono un ruolo importante nella coniugazione della bilirubina, il metabolismo degli steroidi, la biosintesi delle proteine ​​secrete dalla cellula nel fluido tissutale, il metabolismo dei carboidrati, la neutralizzazione delle sostanze medicinali e tossiche. Gli enzimi microsomiali e non microsomiali catalizzano le reazioni metaboliche non sintetiche dei farmaci (ossidazione, riduzione e idrolisi). Le reazioni sintetiche si basano sulla coniugazione di farmaci con substrati endogeni (acido glucuronico, solfati, glicina, glutatione, gruppi metilici e acqua). La connessione di queste sostanze con i farmaci avviene attraverso un certo numero di gruppi funzionali: idrossile, carbossile, ammina. Dopo il completamento della reazione, la molecola del farmaco diventa più polare e, quindi, più facile da eliminare dal corpo. Enzimi non microsomiali sono coinvolti nella biotrasformazione di un piccolo numero di farmaci, ma tra questi ci sono farmaci comuni: acido acetilsalicilico e sulfonamidi. Nell'insufficienza epatica acuta e cronica, lo scambio di xenobiotici è disturbato, a seconda degli enzimi microsomiali e non microsomiali. Con la cirrosi epatica (CP), l'attività delle sulfatasi è al solito livello (le solfotransferasi sono a volte ridotte), le reazioni di coniugazione sono meno depresse di

Ad esempio, la clearance delle benzodiazepine sottoposte solo alla coniugazione (oxazepam e temazepam) non soffre in questi pazienti e il tasso di rilascio di diazepam e midazolam metabolizzati con la partecipazione delle reazioni di prima e seconda fase diminuisce. Il deterioramento dei sistemi enzimatici associati al citocromo P si verifica per vari motivi:

• compromissione della trascrizione (CYP1A, CYP3A e CYP2C;

• modifica della modifica post-traduzionale (CYP2E1);

• maggiore sensibilità alla colestasi (CYP2E1 e CYP2C9).

Uno studio in vitro sulla coltura cellulare degli epatociti ha mostrato un aumento dell'attività del CYP3A4. Tuttavia, alcuni autori notano che in CP, tuttavia, c'è una violazione di alcune reazioni di coniugazione (ad esempio, zidovudina e morfina con acido glucuronico).

Il complesso lamellare (l'apparato di Golgi) è coinvolto nella secrezione della bile, nella formazione di lisosomi e glicogeno. Nelle particelle granulari dei mitocondri si verifica la fosforilazione ossidativa. Nei mitocondri, i sistemi enzimatici sono localizzati (in particolare, il ciclo di Krebs, la disamina e la transaminazione). I lisosomi svolgono "digestione intracellulare", partecipano a reazioni difensive, nella formazione della bile, forniscono una costanza dinamica dell'ambiente intracellulare.

La bile (acidi biliari) svolge un ruolo importante nell'assorbimento dei grassi nell'intestino. In caso di violazione della sua formazione o deflusso di grassi in quantità maggiore vengono rimossi dalle feci. La bile prodotta dagli epatociti entra nei dotti biliari extracellulari (essi sono formati dai poli di due o più epatociti adiacenti, cioè mancano del loro stesso muro). I canali, fondendosi l'uno con l'altro, formano colangioles, che fluiscono nei dotti biliari lobulari. Qui, con l'aiuto di speciali meccanismi di trasporto attivo, vengono rimossi farmaci anfifilici e liposolubili (trasferiti dalla glicoproteina P); prodotti del metabolismo coniugati con glutatione e acido glucuronico, alcuni solfati (trasportati dalla MRP2); cationi organici.

Colestasi - una violazione della sintesi, secrezione e deflusso della bile. Ovviamente, il metabolismo dei farmaci con predominanza epatica per escrezione con colestasi è lento. Sfortunatamente, ci sono pochissimi studi di farmacocinetica su questo problema. Non è noto quali marker utilizzare per selezionare una dose simile

PM. Inoltre, si dovrebbe essere consapevoli dell'esistenza di colestasi dissociata, quando è difficile isolare i singoli componenti della bile (ad esempio, con la sindrome di Dubin-Johnson, solo la bilirubina diretta viene trattenuta nel corpo).

Il rifornimento di sangue arterioso è effettuato attraverso l'arteria epatica comune.

Deflusso venoso. Una caratteristica del sistema venoso portale è che il sangue dalle arterie mesenteriche passa attraverso due reti capillari. Il primo di questi è il sistema di capillari dello stomaco, intestino, pancreas - una potente "valvola" fisiologica che regola la caduta di pressione nelle arterie portanti (120 mm Hg) e nella vena porta (5-10 mm Hg). Il sangue che viene assorbito nell'intestino con composti chimici ad alta velocità (1,5 l / min, ovvero circa 1/3 minuti di volume del flusso sanguigno) attraverso la vena porta entra nella seconda rete intraepatica di capillari. Gli elementi più piccoli della microvascolatura del fegato che prendono il sangue dai piccoli rami dell'arteria epatica e della vena porta sono vasi sinusoidali intralobulari. Sono in contatto con ciascun epatocita, le loro pareti sono prive della membrana basale caratteristica dei capillari di altri organi e consistono in una fila di cellule endoteliali. Gli epatociti vengono trasformati in vasi sinusoidali con poli di microvilli, e tra le cellule epatiche ed endoteliali c'è lo spazio libero, dove avviene il metabolismo intermedio. Vale la pena notare che la distribuzione del sangue negli acini epatici viene effettuata in modo che nella direzione dal centro alla periferia diminuiscano le PO.2 e cambiamenti nell'organizzazione metabolica degli epatociti:

• nei reparti interni, la pinocitosi e l'assorbimento di nutrienti dal sangue venoso procedono più attivamente, lo scambio di proteine ​​(compreso il plasma) è più intenso, si verifica l'escrezione di acidi colici e la bilirubina;

• Nelle parti esterne, l'assorbimento del glucosio, la glicolisi e la disintossicazione dell'ammoniaca sono più intensi.

Quindi il sangue entra nel sistema epatico e poi nella vena cava inferiore. La pressione nelle vene epatiche è 0-5 mm Hg.

Ipertensione portale: aumento della pressione nel pool di vene della vena porta, causato da alterazioni del flusso sanguigno di varia origine e localizzazione (portale, pool epatico o inferiore della vena cava). Dal momento che il sistema venoso non ha una valvola

Tuttavia, un aumento della pressione in esso può verificarsi con insufficienza cardiaca, infiammazione del rivestimento interno delle vene epatiche (endoflebitite), pericardite costrittiva. Malattie accompagnate dalla morte di epatociti, causa sclerosi e blocco delle venule epatiche terminali. Una singola rete sinusoidale per l'intero organo in caso di cirrosi è sezionata da setti del tessuto connettivo in una moltitudine di frammenti isolati, ci sono shunt port-pechenechnochnye. I lobi falsi formati durante la rigenerazione hanno una propria rete sinusoidale, diversa da quella normale (nettamente ingrandita, senza sfinteri). Come risultato della compressione dei sinusoidi con obesità del fegato, talvolta si osserva anche ipertensione portale. La pressione nella vena porta aumenta con alcune malattie non correlate alla malattia epatica primaria: mieloproliferativa (policitemia, mielofibrosi, leucemia, linfoma, metaplasia mieloide), malattia di Gaucher.

Alcuni fenomeni derivanti dall'ipertensione portale, portano a cambiamenti significativi nella farmacocinetica e nella farmacodinamica dei farmaci.

• L'ascite è una manifestazione tipica dell'ipertensione portale. Il fluido ascitico è un ultrafiltrato di plasma sanguigno, il suo volume a volte supera i 10 litri. Nel 10% dei pazienti con ascite, si osserva un versamento pleurico dovuto al movimento ascendente del liquido peritoneale attraverso i vasi linfatici diafragmalici. Nei pazienti con edema o ascite sullo sfondo di CP, aumenta il volume di distribuzione dei farmaci idrofilici. Se è necessario ottenere un effetto rapido (ad esempio, digossina o antibiotici β-lattamici), le loro ND aumentano in proporzione all'aumentata massa corporea. L'accumulo di liquido nelle cavità addominale e pleurica porta ad una diminuzione del volume plasmatico efficace (che partecipa al microcircolo), che stimola la secrezione di renina. Provoca una diminuzione del flusso sanguigno renale e della filtrazione glomerulare, un aumento della secrezione dell'ormone antidiuretico della ghiandola pituitaria e l'aldosterone delle ghiandole surrenali. Di conseguenza, si verifica la ritenzione di acqua e sodio. I pazienti con CP, a causa di una diminuzione della loro velocità di filtrazione glomerulare, vengono prescritti con cautela farmaci escreti principalmente dai reni con un basso indice terapeutico. In CP, si è verificato un rallentamento nell'escrezione renale di fluconazolo, ofloxacina, cilazapril e preparazioni al litio.

• Sindrome epatorenale - "insufficienza renale funzionale" associata a grave malattia del fegato, in assenza di evidenti cambiamenti patologici nei reni.

• Formazione di anastomosi. Se il flusso sanguigno è disturbato nel sistema delle vene ventrali, il deflusso di sangue avviene attraverso le anastomosi intra ed extraepatiche. Il portale e la vena cava sono collegati tra loro da numerosi collaterali nell'esofago e nello stomaco, nel retto, nella parete addominale anteriore e nello spazio retroperitoneale. Le anastomosi venose sono il modo per penetrare i farmaci nella circolazione sistemica bypassando il fegato.

Danni ad altri organi e sistemi nelle malattie croniche del fegato: gastropatia, gastrite e / o ulcere della membrana mucosa del tratto gastrointestinale superiore. In questa situazione, il flusso di farmaci nella circolazione sistemica può sia diminuire che aumentare (a causa di anastomosi venosa con ipertensione portale). I pazienti con CP aumentano il tempo di evacuazione del contenuto dallo stomaco, che può essere il risultato di una ridotta attività degli ormoni gastrointestinali (secretina, glucagone, colecistochinina, motilina). In tali casi, le forme di dosaggio con rilascio lento della sostanza attiva devono essere utilizzate con cautela, poiché la loro azione può essere ritardata per un tempo indefinito e difficile da prevedere.

Va detto che le reazioni metaboliche intense e numerose avvengono già nella parete intestinale (quasi tutte le reazioni sintetiche e non sintetiche conosciute). Ad esempio, si verifica la coniugazione di isoprenalina con solfati, acetilazione di idralazina. Alcuni farmaci subiscono biotrasformazione da enzimi non specifici (penicilline, aminasi) o batteri intestinali (metotrexato, levodopa), che a volte è molto importante (a causa del metabolismo significativo della clorpromazina nell'intestino, la quantità minima di sostanza entra nel flusso sanguigno).

Diverse malattie del fegato hanno un effetto diverso sulla farmacocinetica dei farmaci. Con epatite acuta non complicata, danno tossico senza necrosi e infiammazione del parenchima, il tasso di biotrasformazione dei farmaci praticamente non cambia, e con le lesioni diffuse dell'organo con necrosi cellulare (ad esempio, epatite acuta), si riduce quasi 2 volte. La cirrosi inattiva compensata influenza la farmacocinetica dei farmaci in misura minore rispetto a quella scompensata. L'insufficienza epatocellulare porta a

diminuzione del tasso metabolico dei farmaci e la violazione di zhelcheotdeleniya rallenta sia l'assorbimento che la secrezione dei farmaci liposolubili.

I cambiamenti nella farmacocinetica dei farmaci sono meglio studiati in CP.

• Fenazone. La sua escrezione non è disturbata da cirrosi compensata, epatite acuta e colestasi, ma soffre di CP scompensato.

• Hexobarbital. Con la colestasi intraepatica ed extraepatica, la CP biliare primaria, non c'è diminuzione della sua clearance, ma con l'epatite acuta, CP compensata e scompensata, non c'è.

• Cimetidina. La farmacocinetica del farmaco è disturbata solo negli asciti cirrotici.

Clearance epatica, l'effetto del primo passaggio attraverso il fegato, l'escrezione di farmaci con la bile

La rimozione dei farmaci viene effettuata dal fegato (biotrasformazione ed escrezione con la bile), dai reni e da altri organi. Tutti i farmaci che entrano nel corpo per os passano attraverso il fegato, dove alcuni di loro subiscono un metabolismo di primo passaggio (l'effetto del primo passaggio attraverso il fegato). La biodisponibilità della sostanza dipende anche dal grado di dissociazione e assorbimento nell'intestino, dal metabolismo da parte dei sistemi enzimatici intestinali (per esempio CYP3A4) e dall'escrezione dall'enterocita mediante glicoproteina-P.

I farmaci escreti attraverso il fegato sono divisi in gruppi con clearance epatica alta e bassa (gruppi 1 e 2, rispettivamente).

Clearance epatica (Clhep) - il prodotto del flusso di sangue di organi (Q) e l'escrezione del farmaco (E) per il primo passaggio attraverso il fegato:

dove Cin è la concentrazione di droga nella vena porta, Cout è la concentrazione di droga nella vena epatica.

Se ipotizziamo che la concentrazione del farmaco nel fegato sia uniforme e uguale a quella della vena epatica (modello venoso di equilibrio), allora E può essere espressa in modo diverso:

dove Cli è la clearance epatica intrinseca del farmaco (l'indicatore caratterizza la capacità dei sistemi enzimatici del corpo che processano il farmaco indipendentemente dal flusso sanguigno); fu è la sua frazione libera (parte non associata alle proteine ​​plasmatiche).

Utilizzando l'equazione precedente, la clearance epatica può essere calcolata come segue:

• Le sostanze medicinali con un alto grado di clearance epatica sono ben estratte dagli epatociti dal sangue. La capacità del fegato di metabolizzarli dipende in gran parte dalla velocità del flusso sanguigno. Pertanto, per i farmaci del primo gruppo, il prodotto (fu Cli) è significativamente più grande di Q e la clearance epatica (Clhep) è quasi uguale a Q (cioè determinata dal flusso ematico epatico). Tali sostanze medicinali sono chiamate "dipendenti dal filo". Nei farmaci ad alto grado di escrezione epatica, l'effetto del primo passaggio è espresso (> 60% della sostanza è metabolizzato) e bassa biodisponibilità (p in 11.6, encaina p in 2.92, labetalolo in 1.91, morfina in 2.15, nifedipina in 1 78, nisoldipina 3,75, propranololo 1,67, verapamil 1,6 volte.

• La clearance epatica dei farmaci del secondo gruppo non dipende dalla velocità del flusso sanguigno, ma dalla capacità dei sistemi enzimatici che li metabolizzano. Parte dei farmaci in questo gruppo è caratterizzata da un alto (fenitoina, chinidina, tolbutamide), per l'altro - un basso grado di legame alle proteine ​​del sangue (teofillina, paracetamolo). Per le sostanze con basso grado di escrezione epatica, il valore (fu Cli) è significativamente inferiore a Q e la clearance epatica (Clhep) è quasi uguale al valore (fu • Cli), vale a dire. dipende dalla frazione libera del farmaco e dalla capacità dei sistemi enzimatici del fegato coinvolti nel loro metabolismo. Tali sostanze medicinali sono chiamate "enzima-dipendenti", il loro effetto di primo passaggio non è pronunciato (non più del 30% del farmaco viene metabolizzato) e la biodisponibilità è elevata (> 70%). Vale la pena notare che la CPU non influisce in modo significativo sul

Questo è un indicatore inferiore e una diminuzione della loro clearance epatica è possibile con una diminuzione della capacità dei sistemi enzimatici e della frazione libera. Il metabolismo dei farmaci che sono attivamente legati alle proteine ​​(principalmente l'albumina) dipende principalmente dal tasso di connessione delle molecole e non dalla quantità di flusso sanguigno nel fegato.

La maggior parte dei farmaci sono intermedi tra le varianti estreme descritte sopra e possiedono le proprietà di entrambi i gruppi. In generale, con le malattie del fegato, la clearance dei farmaci è generalmente ridotta e la loro emivita è aumentata (a causa di una diminuzione del flusso sanguigno nell'organo, peggioramento del loro assorbimento da parte degli epatociti e un aumento della distribuzione del farmaco).

L'introduzione di droghe nella bile - uno dei modi della loro rimozione. Tuttavia, le sostanze secrete nella bile possono essere riassorbite nell'intestino (si verifica la circolazione epato-intestinale).

Associazione del farmaco alle proteine ​​plasmatiche

Solo le molecole libere del farmaco sono in grado di penetrare nella membrana cellulare, quindi il legame dei farmaci alle proteine ​​plasmatiche porta ad una diminuzione della loro concentrazione nei tessuti. Esiste un equilibrio dinamico tra le parti libere e legate del farmaco. A volte, a seconda del gradiente di pH, del grado di legame del farmaco agli elementi intracellulari e della distribuzione delle sostanze nel tessuto adiposo, si verifica un accumulo selettivo di farmaci, che è spiegato dalle regole dell'equilibrio di diffusione. Il legame tra farmaci alterati si osserva quando la concentrazione sierica di albumina diminuisce (ipoalbuminemia) e / o la capacità legante delle proteine ​​in alcune malattie renali diminuisce. Ad esempio, un aumento significativo della frazione libera del farmaco si verifica con una diminuzione della concentrazione di albumina (il valore normale di 33-55 g / l):

• 30 g / l - fenitoina;

• 20 g / l - furosemide.

Malattie del fegato e effetti collaterali dei farmaci

Nei pazienti con malattie del fegato, la correzione della quantità di sostanza iniettata riduce il rischio di effetti collaterali dose-dipendenti (tipo A), ma non influenza il rischio di reazioni dose-indipendenti (tipo B).

Epatotossicità dei farmaci in pazienti con malattia epatica

La maggior parte degli effetti indesiderati che colpiscono il fegato stesso sono classificati come di tipo B, ma alcuni farmaci hanno un'epatotossicità dipendente dalla loro concentrazione (ad esempio, metotrexato, paracetamolo, paracetamolo, isoniazide). Il rischio di sviluppare fibrosi o CP quando assume metotrexato aumenta negli individui con alcolismo. Tali pazienti sono altamente sensibili agli effetti epatotossici del paracetamolo. Questa caratteristica è associata alla capacità dell'alcol etilico di indurre il sistema enzimatico CYP2E1, che porta ad un aumento della formazione di N-acetil-p-benzoquinoneimina, il metabolita tossico del paracetamolo. Il consumo di alcol sullo sfondo di CP contribuisce alla manifestazione dell'azione tossica di isoniazide (che, come il paracetamolo, è un substrato per CYP2E1, il potenziamento della sua azione avversa da parte dell'etanolo è anche associato ad un aumento dell'attività del citocromo). Un tipico esempio di reazione di tipo B è la formazione di disfunzione del fegato grasso piccolo-grasso sullo sfondo della somministrazione del farmaco, che si verifica quando si utilizzano dosi valproiche e alte (antidolorifiche) di acido acetilsalicilico, alcuni oppiacei e farmaci uricosurici (benzbromarone p). L'insorgenza della distrofia grassa delle goccioline è più spesso osservata in pazienti con difetti geneticamente determinati dei processi biochimici mitocondriali (in particolare, la β-ossidazione e il ciclo dell'urea) o durante la citopatia mitocondriale. Il rischio di sviluppare reazioni avverse indipendenti dalla droga aumenta con la malattia del fegato.

Quindi, i fattori di rischio per il danno al fegato del farmaco sono le sue malattie, il polimorfismo enzimatico e il fenotipo specifico degli antigeni dei limociti (HLA). Tuttavia, va notato che un numero di effetti indesiderati che si verificano in pazienti con CP, sono associati a funzionalità renale compromessa e con encefalopatia.

Effetto tossico dei farmaci su altri organi e sistemi in persone con malattie del fegato

I FANS esacerbano il flusso sanguigno renale alterato in pazienti con CP. I pazienti con ipertensione portale sono caratterizzati da circolazione ipercinetica e bassa resistenza vascolare periferica dovuta all'aumentata produzione di sostanze vasodilatatorie (ad esempio, ossido nitrico). Al fine di compensare questi cambiamenti, l'attività dei sistemi renina-angiotensina-aldosterone e simpatico-surrenale aumenta, il che, a sua volta, porta a uno spasmo dei vasi renali. In contrasto con questi cambiamenti

la sintesi locale delle prostaglandine contribuisce all'espansione delle arterie renali e mantiene la necessaria pressione di filtrazione. Durante l'assunzione di FANS, la sintesi delle prostaglandine nel rene è compromessa, che in CP può portare a insufficienza renale. I dati ottenuti finora sugli effetti degli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 sono piuttosto contraddittori: in esperimenti su ratti con CP, questi farmaci non hanno ridotto il flusso sanguigno renale, e in persone sane sotto la loro influenza si è indebolito.

Previsione di reazioni avverse associate a cambiamenti nella farmacocinetica di farmaci escreti dal fegato

Sfortunatamente, non esiste un criterio esatto per valutare la funzione escretoria del fegato e un metodo per predire i cambiamenti nella farmacocinetica e la farmacodinamica di un farmaco in un particolare paziente quando è danneggiato. L'intensità del metabolismo e lo stato dell'organo sono giudicati indirettamente - dal cambiamento di attività nel siero degli enzimi marcatori, il suo aumento indica:

• sulla necrosi degli epatociti (alanina e aspartato aminotransferasi);

• sull'aumentata attività metabolica del fegato o danni alle membrane cellulari (γ-glutamil transferasi);

• su gravi lesioni funzionali del fegato (lattato deidrogenasi);

• sulla colestasi (fosfatasi alcalina).

Nelle lesioni gravi del parenchima e ittero ostruttivo, la concentrazione di bilirubina coniugata nel siero aumenta, e allo stesso tempo l'urina è colorata con un intenso colore giallo. Grave danno al tessuto epatico è anche evidenziato da: una diminuzione del tasso di Kvik; una diminuzione della concentrazione di fibrinogeno e un aumento del tempo di tromboplastina parziale. Per valutare la funzione degli epatociti in CP, viene utilizzata la scala prognostica Child-Pugh (Tabella 10-1).

Poiché non ci sono marcatori endogeni per valutare la clearance epatica, vengono utilizzati vari farmaci per questo scopo (Tabella 10-2). Tuttavia, la valutazione del metabolismo dei farmaci utilizzando tali metodi è piuttosto approssimativa, poiché molti sistemi enzimatici del fegato si sovrappongono.

Tabella 10-1. Scala per valutare la funzione degli epatociti nella cirrosi epatica (scala Child-Pugh)

Tabella 10-2. Marcatori di funzionalità epatica

Per valutare disfunzione epatica, alcuni ricercatori propongono di determinare la concentrazione sierica di albumina, protrombina per condurre il test (ad esempio, internazionale normalizzato calcolo del rapporto), perché questi test rispecchiano la capacità del fegato per sintetizzare le proteine, e quindi gli enzimi che metabolizzano farmaci.

Attualmente, il sistema di biotrasformazione dei farmaci viene studiato utilizzando i metodi di fenotipizzazione (secondo la farmacocinetica del substrato "marcatore" e dei suoi prodotti metabolici) e la genotipizzazione di uno o un altro enzima.

Un altro modo possibile di prevedere la farmacocinetica di un farmaco in un paziente con CP è di prendere in considerazione il grado di clearance epatica.

Correzione di reazioni indesiderate al farmaco associate a cambiamenti nella farmacocinetica di farmaci escreti dal fegato

Modifica della dose o rifiuto dei farmaci escreti dal fegato

Per i farmaci che si sottopongono a biotrasformazione nel fegato, sono state sviluppate linee guida generali per ridurre le dosi. Ad esempio, con la classe funzionale B, la CPU la riduce del 25% e con C del 50-75%. Se la concentrazione sierica di albumina è p, nicardipi

su, Isradipina, Felodipina, Nisoldipina; almeno - in nifedipina, amlodipina, nitrendipina (quindi hanno una maggiore biodisponibilità). L'amlodipina ha la massima biodisponibilità (60-80%), la nysoldipina ha il valore più basso (4-8%). Tutte le preparazioni del gruppo dei calcioantagonisti lenti fortemente legato alle proteine ​​plasmatiche (70-80% a 99% diltiazem felodipina), che dovrebbe essere considerato quando li assegna ai pazienti con ipoproteinemia (forse a causa di un aumento significativo della frazione libera del farmaco nel sangue, t aumentare il rischio di effetti collaterali). Nelle persone con insufficienza epatica, si raccomanda di ridurre la dose singola o la frequenza della loro assunzione.

I pazienti con CP sono più sensibili agli effetti indesiderati centrali della morfina (aumento della biodisponibilità e riduzione dell'eliminazione) - hanno descritto casi di sviluppo di encefalopatia epatica dopo 4 somministrazioni del farmaco alla dose di 8 mg. Gli antipsicotici (eccetto il tianeptino) non sono metabolizzati meno attivamente nel fegato e possono anche causare reazioni indesiderate (e non possono essere bloccati con farmaci antagonisti).

I pazienti con CP e ascite non devono ricevere i FANS. I dati sulla possibilità di utilizzare inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 sono contraddittori (vedi sopra).

I preparati di sulfonilurea, i meglitinidi, il tiazolidinedione e le insuline sono principalmente biotrasformati nel fegato, che richiede la correzione delle loro dosi in cirrosi.

Sotto la sostituzione del farmaco implica l'uso di un'altra sostanza dello stesso o di un altro gruppo farmacologico, la condizione principale è che il fegato non dovrebbe partecipare alla sua escrezione.

I pazienti con CP sono più suscettibili agli effetti indesiderati centrali delle benzodiazepine, ma non esiste un'alternativa sicura ad essi. Di tutte le droghe in questo gruppo, l'oxazepam e il lorazepam sono preferiti, poiché subiscono solo la coniugazione nel fegato.

I percorsi di eliminazione in fluorochinoloni sono diversi: per lo più extrarenale, in pefloxacina (con CP, la clearance totale è ridotta di oltre il 70%) e sparfloxacina; quasi esclusivamente renale - in lomefloxacina. Altre droghe occupano una posizione intermedia.

Le modalità preferite per rimuovere alcuni agenti antimicrobici sono elencate in Tabella. 10-4.

Tabella 10-4. Modi per rimuovere alcuni agenti antimicrobici (Yakovlev SV, 1997)

È nota la bassa biodisponibilità dei nitrati, a seguito della quale sono state create una varietà di forme di dosaggio che escludono l'effetto del primo passaggio attraverso il fegato. Tuttavia, isosorbide dinitrato (la sua biodisponibilità è bassa - 10-20%) è metaboliti attivi possiedono propria attività antianginosa (isosorbide-5-mononitrato e isosorbide-2-mononitrato). Il primo di loro è prodotto come una droga indipendente. Ha una clearance renale elevata (1,8 l / min) e la biodisponibilità non dipende dalla funzionalità epatica ed è pari a circa il 100%. L'insufficienza epatica e renale non modifica in modo significativo la cinetica.

Se l'attivazione del farmaco avviene nel fegato, quindi usare questo farmaco con cautela.

metabolismo enalapril si verifica nel fegato per formare la forma attiva (enalaprilato), per cui v'è una possibilità teorica di ridurre la sua efficacia nelle malattie del sistema epatobiliare, sebbene i dati validi sostenere questa ipotesi, no. Tuttavia, è stato stabilito che con CP nel sangue, la concentrazione di enalapril (probabilmente a causa di un aumento nel suo assorbimento) e enalaprilato (eventualmente, esiste una correlazione tra la quantità di substrato e metabolita).

I profarmaci includono lovastatina e simvastatina, poiché sono convertiti in forme attive a causa dell'idrolisi nel fegato.

Rifiuto di rimuovere droghe con la bile

Se la parte principale del farmaco viene eliminata dal corpo con la bile, viene usata con cautela nella colestasi. Ad esempio, la parte principale di valsartan (70%) viene rimossa dal corpo in modo simile, pertanto, in queste condizioni, è necessario ridurre la dose.

Tra gli antibiotici, ci sono sostanze sia prevalentemente con vie renali ed epatiche di eliminazione (metabolismo in epatociti a prodotti inattivi o escrezione con bile in forma invariata). Nel processo infettivo nel tratto biliare, il rilascio di un farmaco antibatterico con la bile è giustificato e utile, ma con la colestasi tale caratteristica è la base per la sostituzione dei farmaci (Tabella 10-5).

Tabella 10-5. Penetrazione di farmaci antibatterici nella bile durante la normale pervietà delle vie biliari (Yakovlev SV, 1997)

* La relazione tra le concentrazioni di farmaco nel fiele e nel siero.

L'uso di farmaci con un alto grado di legame alle proteine ​​plasmatiche

I farmaci simili per ipoalbuminemia non si applicano. Il grado di legame di vari antibiotici alle proteine ​​plasmatiche varia:

• 10% - ceftazidima, p tsefodizim, cefpirome p, la maggior parte degli aminoglicosidi (kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina), fosfomicina;

•> 90% - cefalotina, cefazolina, cefamandolo, cefoxitina, doxiciclina, monotsiklin p, rifampicina, ketoconazolo, oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina, flucloxacillina, ceftazidima, ceftriaxone, roxitromicina, clindamicina, l'amfotericina B, miconazolo.

I pazienti con CP sono meno sensibili all'effetto natriuretico dei diuretici dell'ansa, vale a dire per rimuovere la stessa quantità di sodio, hanno bisogno di una dose maggiore del farmaco rispetto a una sana. Questa situazione è vera per furosemide e bumetanide e la torasemide con CP può essere utilizzata in dosi usuali, poiché la creazione della concentrazione elevata richiesta del farmaco nei tubuli è dovuta ad una diminuzione della sua eliminazione epatica.

Quando l'insufficienza epatica di biguanide è indesiderabile, aumenta il rischio di acidosi lattica.

Tra i macrolidi, la biotrasformazione della claritromicina è meglio studiata: sono stati trovati 8 metaboliti. Sono formati da idrossilazione di S e R, N-demetilazione e idrolisi. I principali tra questi sono la claritromicina 14-OH e il derivato della claritromicina 14-OH-N-de-metilato. Va notato che solo reazione R-idrossilazione (per formare 14-OH-claritromicina) avviene con la partecipazione di citocromo P-450, quindi in una delle funzioni di fegato emivita del farmaco non è praticamente cambiare, ma non si verifica e la formazione del prodotto finale attivo, vale a dire. riduce l'efficacia della terapia antibiotica.

Osservazione dinamica delle condizioni del paziente

Sfortunatamente, l'effetto delle malattie del fegato sulla farmacocinetica e sul metabolismo dei farmaci non è stato studiato a sufficienza, poiché per risolvere questo problema è necessario studiare a fondo un'enorme quantità di materiale. Tuttavia, gli effetti indesiderati della maggior parte dei farmaci sono ben noti, quindi quando li si usa (specialmente in pazienti con insufficienza epatocellulare, ascite, colestasi e / o ipoalbuminemia), è necessario prontamente

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