Analisi dell'attività anti-Xa

Sintomi

Il dosaggio anti-Xa è una misura dell'attività anticoagulante e anticoagulante dell'eparina. In base ai risultati dello studio, viene determinato quanto viene soppressa l'attività dei fattori di coagulazione 2a (IIa) e decima (Xa). Il metodo consente di valutare l'effetto della terapia con eparina e regolare la dose del farmaco.

Puoi fare un test per l'attività anti-Xa di eparina nel laboratorio emostatico del Women's Medical Center sul rullo di terra. Il costo del servizio è di 1 200 rubli. Il termine di prontezza dei risultati è di 1 giorno lavorativo.

Analisi dei prezzi per l'attività di eparina *

  • Attività anti-Xa da 1.200 P (eparina)
  • 3 500 Р consultazione iniziale di un hemostasiologist
  • 2 500 Р consultazione ripetuta dell'emostasiologo

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* I pazienti con più di 18 anni sono accettati.

Perché controllare l'attività anti-Xa dell'eparina

Si raccomanda l'attività anti-Xa per controllare le seguenti categorie di pazienti:

  • Trattato con eparina non frazionale, eparina;
  • Donne incinte che usano Fraxiparina, Fragmin, Hemapaxan e altre preparazioni a base di eparina a basso peso molecolare;
  • Pazienti con malattia renale, disturbi emorragici o sovrappeso;
  • Bambini e anziani;
  • Tutti coloro che sono in terapia con eparina per più di 10 giorni.

Il fatto è che l'anticoagulante dell'azione diretta, l'eparina, è usato per la prevenzione e il trattamento della trombosi, della tromboflebite, dell'infarto del miocardio, nonché del bypass cardiopolmonare e dell'emodialisi. Nonostante la presenza di dosi profilattiche e terapeutiche raccomandate, la suscettibilità al farmaco varia da paziente a paziente e dipende dall'età, dal peso e dalle caratteristiche individuali dell'organismo.

Quando viene somministrata una dose inadeguata, una persona può sviluppare emorragia, resistenza al plasma (insensibilità) all'eparina, una deficienza di antitrombina III, trombocitopenia e altre complicazioni.

Gli specialisti

ostetrico-ginecologo, emostasiologo, candidato alle scienze mediche

ostetrico-ginecologo, emostasiologo, professore, dottore in scienze mediche, membro corrispondente dell'Accademia delle scienze russa, vicepresidente della Società russa di ostetrici-ginecologi

Vantaggi del metodo

Il metodo di ricerca si basa sulla proprietà dell'eparina di sopprimere la formazione di un coagulo di fibrina e di influenzare il processo di coagulazione del sangue. I risultati dell'analisi ci consentono di confrontare gli indicatori reali dell'attività anti-Xa con standard accettabili per la prevenzione / il trattamento dell'eparina e, se necessario, di regolare la dose.

Come viene eseguita l'analisi anti-Ha?

Il test viene assunto 3-4 ore dopo la somministrazione sottocutanea di eparina, quando vi è un livello massimo di attività anti-Xa del farmaco nel siero. In preparazione allo studio, i medici raccomandano di rifiutare cibi grassi per un giorno.

Quando si decifrano i risultati, si tiene conto della dose iniziale di eparina e del tipo di patologia nel paziente:

  1. Per la prevenzione della trombosi, vengono somministrati 2500 UI di farmaco al giorno. Il tasso di attività anticoagulante in questi casi è 0,1-0,4 UI / ml.
  2. Ad alto rischio di trombosi, tromboembolia, la dose giornaliera di eparina è 5000 IU e la velocità anti-Xa è 0,5-1,0 UI / ml.
  3. Quando il tromboembolismo venoso e arterioso, l'infarto del miocardio, la terapia con eparina viene prescritta alla velocità di 100 UI del farmaco per 1 kg di peso del paziente. Valori di riferimento di anti-Xa nel range ematico da 1,0 a 1,5 UI (rispettivamente, moltiplicati per il peso della persona).

L'anti-Xa ridotto indica il rischio di trombosi e una dose insufficiente di eparina. Se il tasso viene aumentato, la dose del farmaco viene ridotta, poiché vi è il rischio di sanguinamento.

Dove passare a Mosca l'analisi dell'attività anti-Ha

Un'analisi di anti-Xa, così come i test ad esso vicini, che determinano la correttezza della terapia con eparina - l'APTT, il tromboelastogramma, può essere presa presso il Centro medico femminile Taganka. Presso la clinica, il laboratorio scientifico delle patologie dell'emostasi è funzionante, l'attrezzatura di cui consente l'esame del sangue di maggiore complessità.

Esecuzione di analisi, decodifica ed emissione di risultati - non tutte le possibilità di un laboratorio sperimentale. La direzione principale della nostra attività è la ricerca e l'implementazione di nuovi metodi per il trattamento del sistema di coagulazione del sangue, compresa una terapia efficace e sicura con eparina.

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Determinazione dell'attività anti-Xa dell'eparina

Qualcuno ha fatto questa analisi? Quanto prima che il suo parto fosse drizzato una puntura di clexano o altra eparina? Sembra di essere nelle raccomandazioni di 3-4 ore. Ma non è del tutto chiaro negli appuntamenti, e non c'è la possibilità di visitare un medico prima della consegna. Deve venire già con i risultati.

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Ho dato quando ho osservato Shamanova in Mother and Child. ma non mi è stato detto del tempo che intercorre tra l'iniezione e l'analisi. Chiami la clinica dove farai l'analisi. ci deve dire

Grazie Ecco dove prenderò. Ma gli amministratori non possono spiegare chiaramente. Ora leggo in altri laboratori: sempre 3-4 ore.

Ksyush e Bitsadze ti hanno assegnato l'attività anti-Ha. E poi stavo pensando di chiedere questa analisi in MGC! Se è necessario del tutto o solo un emostasiogramma è sufficiente. Anna Ivanova, che è nata anche per me, mi ha detto che questa analisi non è particolarmente necessaria. Sembrano tutti in termini di emostasi e aggregazione TEG +.
Che cosa ti ha detto Bitsadze su questa analisi?

Attività anti-ha

L'accettazione del biomateriale per questo studio può essere annullata 2-3 giorni prima delle festività ufficiali, a causa delle caratteristiche tecnologiche della produzione! Specificare le informazioni nel contact center.

REGOLE GENERALI PER LA PREPARAZIONE ALL'ANALISI DEL SANGUE

Per la maggior parte degli studi, si raccomanda di donare sangue al mattino a stomaco vuoto, questo è particolarmente importante se c'è un'osservazione dinamica di un determinato indicatore. Mangiare può influenzare direttamente sia la concentrazione dei parametri studiati sia le proprietà fisiche del campione (aumento della torbidità - lipemia - dopo l'ingestione di cibi grassi). Se necessario, puoi donare sangue durante il giorno dopo un digiuno di 2-4 ore. Si consiglia di bere 1-2 bicchieri di acqua non gassata poco prima di prendere il sangue, questo aiuterà a ottenere la quantità necessaria di sangue per lo studio, ridurre la viscosità del sangue e ridurre la probabilità di coaguli nel tubo. È necessario escludere lo stress fisico ed emotivo, fumando 30 minuti prima dello studio. Il sangue per la ricerca è preso da una vena.

Anti Hait Invitro

Organizzazione extracorporea di supporto alla vita (ELSO)

Linea guida anticoagulante ELSO

Guida anticoagulante ELSO

contenuto:

A. Esami del sangue prima dell'ECLS 3

B. Riempimento del contorno iniziale ECLS 3

C. Dosaggio ottimale di eparina non frazionata (UFH) 3

2. Fluttuazioni minime e massime del dosaggio di UFG 4

3. L'introduzione dell'antitrombina 4

D. Terapia di monitoraggio UFG 5

1 tempo automatizzato di coagulazione (ACT) 5

2. Livelli di attività anti-fattore Xa (anti-Xa) 6

3 Tempo parziale di tromboplastina attivata (APTT) 7

4 Tromboelastografia (TEG) e tromboelastometria (Rotem) 7

E. Potenziale ruolo dei nuovi anticoagulanti 8

1. Inibitori diretti della trombina (DTI) 8

2. Nuovi anticoagulanti orali 9

3 Inibitore del fattore - XIIa 9

4 componenti del profilo che emettono ossido nitrico (NO) e altri 9

F. Prevenzione e gestione delle complicanze emorragiche e trombotiche 9

1 Definizione di soglie per rovotecheniya in diversi gruppi di pazienti 10

2 Trasfusione ottimale di prodotti sanguigni 10

3 Terapia antifibrinolitica 10

4 Fattore attivato ricombinante VII (rVIIa)

e concentrati di complessi protrombinici 11

5. Determinazione delle complicanze trombotiche nel paziente e nel circuito 11

6. Trombocitopenia indotta da eparina (HIT) 12

G. Componenti del contorno 12

1. Contorni rivestiti con eparina o altre sostanze 13

2. Pompe e ossigenatori 13

Negli ultimi 50 anni sono stati compiuti progressi significativi nei materiali, componenti e tecnologie utilizzate per il supporto extracorporeo. Tuttavia, l'incapacità di controllare completamente l'interazione del sangue e dei biomateriali del circuito extracorporeo, insieme alla successiva risposta infiammatoria e coagulativa, porta a potenziali sanguinamenti e complicanze trombotiche. Durante il supporto vitale extracorporeo (ECLS), vi è un contatto costante tra il sangue circolante e la superficie estranea del circuito extracorporeo. Di conseguenza, il normale equilibrio fisiologico dell'emostasi si sposta in uno stato ipercoagulabile con il rischio di trombosi dei componenti del circuito e del paziente.

Per sopprimere l'attivazione dell'emostasi e prevenire la trombosi, è necessario prescrivere una terapia antitrombotica. Idealmente, quando si utilizza la terapia antitrombotica per l'ECLS, l'attivazione delle piastrine e dei fattori della coagulazione deve essere sufficientemente inibita per ridurre al minimo la formazione di coaguli di sangue nel circuito ECLS mantenendo l'attività procoagulante endogena necessaria per evitare emorragie in un paziente. Tuttavia, mantenere questo equilibrio può essere difficile da raggiungere. Questa guida descrive brevemente alcuni dei problemi che dovrebbero essere considerati quando si effettua l'anticoagulazione durante l'ECLS.

Il sito Web ELSO contiene le linee guida generali per ECLS, comprese le informazioni sugli anticoagulanti. Questa guida fornisce una discussione più dettagliata sugli anticoagulanti, incluso l'uso di anticoagulanti classici e alternativi, il ruolo dell'antitrombina, i metodi di controllo di laboratorio utilizzati per facilitare il raggiungimento di un livello sicuro, l'anticoagulazione efficace per l'ECLS e il trattamento dell'emorragia in una trombosi del paziente e del contorno. Questa guida non è specifica per il paziente, dal momento che i bisogni di anticoagulanti e i protocolli utilizzati per i neonati con insufficienza respiratoria differiscono significativamente da quelli per gli adulti con insufficienza respiratoria o pazienti con cardiochirurgia pediatrica. Consultare protocolli separati per pazienti specifici per linee guida di anticoagulazione più dettagliate.

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A. Esami del sangue prima dell'ECLS

Quando si presume che il paziente sia un candidato per l'ECLS, devono essere eseguiti test di laboratorio di base se il tempo e l'accesso arterioso / venoso lo consentono. Questi test possono includere coagulazione del sangue intero, PV / INR, APTT, fibrinogeno, D-dimero, tempo di coagulazione attivato (ACT), attività antitrombinica (AT III) e romboelastografia (TEG) o tromboelastometria (Rotem). Se possibile, provare a correggere una coagulopatia significativa somministrando plasma congelato (FFP), piastrine, crioprecipitato e vitamina K. La correzione della coagulopatia già esistente prima dell'inizio dell'ECLS può facilitare la gestione dell'anticoagulazione in un paziente dopo l'inizio della somministrazione di eparina non frazionata (HFG).

B. Riempimento del contorno ECLS iniziale

Esistono molte combinazioni diverse di componenti del sangue usati per innescare il circuito ECLS. Di solito, il riempimento primario del contorno è la massa eritrocitaria (ERM) e il plasma fresco congelato (FFP). Inoltre, 50-100 unità di eparina possono essere aggiunte a ciascun pacchetto ErM utilizzato nel volume primario. Nei casi con riempimento più urgente del circuito, come il supporto extracorporeo per la rianimazione cardiopolmonare (ECPR), l'ECLS può essere avviato con il riempimento primario cristallino in attesa che i prodotti sanguigni coincidano; Tuttavia, è anche possibile utilizzare la trasfusione di emergenza di un ERM non gestito. In tale situazione, la FFP (10-20 ml / kg) e la massa di trombi (10-20 ml / kg) possono essere somministrati non appena sono disponibili, anche prima dei dati di laboratorio che indicano la necessità di trasfusioni di sangue secondo i protocolli.

C. Dosaggio ottimale di eparina non frazionata (UFH)

L'UFG è un agente antitrombotico e l'anticoagulante sistemico più utilizzato durante l'ECLS. L'effetto anticoagulante di UFH è mediato dalla sua interazione con due anticoagulanti endogeni: antitrombina (AT III) e un inibitore della via del fattore tissutale (TFPI). L'UFH è un glicosaminoglicano complesso che si lega all'AT III attraverso la sequenza pentasaccaridica, che è presente in circa un terzo delle molecole di UFH. Dopo il legame, il complesso UFG-AT III ha un maggiore effetto inibitorio sui fattori della coagulazione del sangue in confronto con un AT III (1). L'UFH inibisce la trombina dopo che si è formata, ma non impedisce la formazione di trombina e non inibisce la trombina, già associata alla fibrina.

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1. Bolo eparina

I pazienti in genere ricevono un bolo iniziale di eparina di 50-100 U / kg di peso corporeo al momento della cateterizzazione per ECLS, e quindi la somministrazione di UFH continua come infusione continua durante ECMO. La dose in bolo può essere regolata in base a fattori clinici, come sanguinamento precedente, intervento chirurgico recente o bypass cardiopolmonare, indipendentemente dal fatto che l'epatite somministrata durante IR sia stata neutralizzata in qualsiasi misura dalla protamina. In tali circostanze, un TEG eseguito in sala operatoria, o un'analisi dell'attività anti-Xa subito dopo il trasferimento all'unità di terapia intensiva dopo l'intervento, può essere utile per determinare il grado di effetto residuo di UFH.

2. Fluttuazioni minime e massime del dosaggio di UFG

Quando viene misurato con ACT scende a 300 secondi o meno, l'infusione di UFH inizia di solito a una dose di 7,5-20 U / kg / ora con un intervallo di dose più basso negli adulti e alto nei pazienti pediatrici e neonatali, a meno che non vi sia un sanguinamento abbondante. Nei pazienti con sanguinamento significativo o immediatamente dopo l'intervento al cuore, l'infusione di UFG potrebbe non essere avviata immediatamente. L'anticoagulazione terapeutica, classicamente definita dall'intervallo ACT di 180-220 secondi, viene solitamente raggiunta da una velocità di infusione di UFH 20-50 U / kg / ora. L'introduzione di trombosi, un aumento della diuresi o l'uso della terapia sostitutiva renale possono aumentare la necessità di eparina per mantenere l'AST target. A seconda di altri cambiamenti esistenti nella coagulazione, ACT può sottostimare o sovrastimare l'effetto dell'eparina nei bambini, che può potenzialmente portare a anticoagulazione superterapeutica e sanguinamento, o anticoagulazione subterapeutica e possibile trombosi. Di conseguenza, alcuni centri ECLS per pazienti neonatali / pediatrici utilizzano un dosaggio minimo di UFG 10-20 U / kg / ora e un dosaggio massimo di UFH 40-40 U / kg / ora, nonostante il valore di ACT.

3 somministrazione di antitrombina

AT III è sintetizzato nel fegato ed è un inibitore naturale di tutte le proteine ​​della serina (ad eccezione del fattore VIIa e della proteina C) e la maggior parte dei suoi effetti anticoagulanti derivano dall'inibizione della trombina e del fattore Xa (1). Poiché l'AT III inibisce in misura maggiore o minore la maggior parte degli enzimi della coagulazione del sangue, è un importante anticoagulante endogeno. I bambini hanno una bassa attività di AT III rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. L'attività ottimale di AT III per un paziente in terapia con anticoagulanti UFG per ECLS è sconosciuta. Tuttavia, nei neonati e nei bambini con crescente necessità di UFH, con un dosaggio> 35-40 U / kg / ora e / o anticoagulanti clinicamente subterapeutici, il deficit acquisito di AT III può essere un fattore che contribuisce alla resistenza eparinica del paziente. Se viene confermato il basso livello di attività di AT III, si può prendere in considerazione la possibilità di introdurre AT III. Sono disponibili concentrati di AT III (derivati ​​dal plasma o ricombinanti) e alcuni centri prescrivono di routine la somministrazione di AT III con attività di AT III dal 50% al> 100%. Alcuni programmi raccomandano> 50% per tutti i pazienti, mentre altri preferiscono> 80% per i neonati e> 100% per neonati e bambini. L'infusione di UFH può essere ridotta prima dell'introduzione del concentrato di AT III a causa del potenziale aumento dell'effetto anticoagulante di UFH. Alcuni centri prescrivono empiricamente plasma congelato fresco a livelli sospetti o confermati bassi di AT III, tuttavia, le trasfusioni standard di FFP non sono facili da raggiungere un livello adeguato di attività di AT III in pazienti con ECLS a causa della concentrazione di AT III in FFP 1 U / ml.

Un recente studio multicentrico ha dimostrato che nell'ultimo decennio si è registrato un significativo aumento nell'uso del concentrato di AT III non in base alle indicazioni dirette (fuori etichetta), specialmente nei pazienti che ricevono ECLS (2). Ci sono solo pochi studi paralleli che confermano la sua sicurezza o efficacia e, di conseguenza, l'effetto della trasfusione di AT III sui risultati clinici nei bambini critici rimane poco chiaro. D'altro canto, molti centri ECLS non testano il livello di attività di AT III e non prescrivono il concentrato di AT III.

D. Monitoraggio della terapia UFH

Valutare la coagulazione nei pazienti critici è un compito difficile, e l'aggiunta di contorni extracorporei e anticoagulanti aumenta significativamente il grado di questa complessità. Idealmente, sarebbe preferibile misurare la funzione globale del sistema di coagulazione in vivo, per la migliore terapia anticoagulante successiva. Attualmente, ci sono un certo numero di test basati su sangue intero e plasma per valutare la coagulazione in vitro; tuttavia, ognuna presenta dei limiti quando viene utilizzata per controllare la terapia anticoagulante con ECLS. Uno svantaggio significativo di tutte le analisi discusse di seguito è che non sono ben standardizzati. Pertanto, il valore anti-Xa (o ACT o PTT) misurato in una macchina o in un laboratorio può differire significativamente dai risultati ottenuti dallo stesso campione in un altro laboratorio. L'uso di un solo metodo per monitorare l'attività UFG probabilmente non è più una pratica ECLS accettabile. Tuttavia, l'uso di più test della terapia con UFH più volte al giorno potrebbe non essere necessario e sarà molto complicato per i membri del team ECLS. In definitiva, ogni programma ECLS dovrebbe sviluppare il proprio approccio al monitoraggio dell'effetto anticoagulante dell'UFH che funziona meglio per i propri pazienti al centro.

1 tempo automatizzato di coagulazione (ACT)

L'ACT è stato usato per decenni per controllare il trattamento della UFH nei metodi extracorporei e rimane il test più comunemente usato nell'ECLS, dettando il dosaggio di UFH (3). ACT è un metodo di analisi del sangue intero in cui

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il sangue viene miscelato con un attivatore (celite, caolino, perle di vetro, ecc.) per eseguire un test funzionale globale dell'emostasi, compresi gli importanti effetti dei globuli rossi e delle piastrine. I risultati dell'ACT possono dipendere da fattori diversi dall'UFH, tra cui anemia, ipofibrinogenemia, trombocitopenia e altre carenze del fattore di coagulazione, ma che speriamo rispecchi accuratamente lo stato anticoagulante complessivo del paziente. ACT ha un basso costo ed è disponibile 24 ore al giorno nella maggior parte dei centri. L'ipotermia e l'emodiluizione possono anche influenzare l'esito dell'ACT, ed è stato dimostrato che diversi dispositivi per misurare l'ACT ricevono risultati diversi (4). A causa di alcune potenziali carenze di UFH e AST da soli, a volte è utile integrare di volta in volta le misurazioni regolari e ACT di sangue intero con test di coagulazione più complessi, discussi di seguito.

2. Livelli di attività di anti-fattore Xa (anti-Xa)

L'effetto ottimale della concentrazione di UFH per garantire un'adeguata terapia anticoagulante senza sanguinamento non è stato determinato in studi appropriati. La misurazione della concentrazione ex-vivo di UFH mediante titolazione con protamina è affidabile e riproducibile, ma non così facilmente disponibile o facilmente automatizzata. Al di fuori dell'ECLS, molte cliniche usano l'analisi dell'attività anti-fattore Xa (anti-Xa) come gold standard per monitorare e sintonizzare la terapia con l'UFH e l'eparina a basso peso molecolare (LMWH) (5). L'analisi anti-Xa non è una misura della concentrazione di UFH, ma una misurazione dell'effetto di UFH sulla base della capacità di UFH di catalizzare l'inibizione del fattore Xa da parte dell'antitrombina. A differenza di ACT e APTT, il dosaggio anti-Xa è specifico per l'effetto anticoagulante di UFH e non dipende da coagulopatia, trombocitopenia o diluizione. Allo stesso tempo, alcuni laboratori aggiungono AT esogeno ai loro saggi anti-Xa, mentre altri no, e questo può avere una forte influenza sui risultati. È preferibile l'analisi anti-Xa senza l'aggiunta di AT esogeno, poiché il risultato dipende dall'attività di AT III del paziente in vivo. Poiché le analisi anti-Xa richiedono AT per determinare il risultato, è importante stabilire la carenza di AT III quando la concentrazione di anti-Xa non aumenta con l'aumentare della dose di UFH. Inoltre, la maggior parte dei kit colorimetrici per il dosaggio anti-Xa sono affetti da iperlipidemia, iperbilirubinemia e alta emoglobina plasmatica libera (emolisi), che può verificarsi nei pazienti critici e nei pazienti in ECLS e portare a falsi bassi livelli di anti-Xa (6).

Un numero di studi su pazienti con ECLS ha mostrato un'eccellente correlazione tra analisi anti-Xa e dosi di UFG e scarsa correlazione tra analisi anti-Xa e AST (4, 7, 8). E nti-Ha stima approssimativamente l'effetto di UFH sull'emostasi. Poiché vi sono altri fattori di emostasi globale rispetto alla formazione di fibrina, la misurazione dell'anti-Xa può essere fuorviante di volta in volta. Nonostante questa preoccupazione, la regolazione dell'anticoagulazione nei saggi anti-Xa è in aumento e può fornire vantaggi significativi rispetto ad altri metodi. La maggior parte dei centri ELSO che usano l'analisi anti-Xa come parte del loro protocollo di anticoagulazione usano livelli target di 0,3-0,7 UI / ml (3).

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Tuttavia, i kit anti-Xa differiscono anche per la loro sensibilità alla UFH e sono soggetti a problemi significativi con la standardizzazione dei test. Pertanto, l'adozione di una singola gamma anti-Xa per tutti i test può portare a risultati contrastanti della terapia in diversi centri. Alcuni centri ECLS raccomandano di fissare intervalli terapeutici AST target giornalieri basati su analisi dei livelli di attività anti-Xa e AT III per più di dieci anni (7,9). Questa pratica è diventata più comune solo di recente, poiché sempre più centri ottengono esperienza utilizzando il monitoraggio anti-Xa (3). L'attività anti-Xa può essere misurata più frequentemente se vi sono segni clinici di sanguinamento o trombosi.

3 Tempo parziale di tromboplastina attivata (APTT)

APTT è un test a base di plasma che utilizza un attivatore (gel di silice, acido ellagico), calcio e fosfolipidi per misurare la formazione di fibrina in assenza di componenti cellulari. Ogni laboratorio, ciascun centro deve stabilire un intervallo terapeutico per i risultati APTT per compensare la variabilità della risposta dei reagenti APTT a UFH (10). L'APTT può essere un test utile negli adulti in cui vengono utilizzate dosi moderate di UFH e molti programmi ECLS per gli adulti utilizzano l'APTT anziché l'AST per controllare e regolare la terapia con UFH. I neonati hanno valori APTT basali allungati e, di conseguenza, è stato deciso che l'APTT sarebbe meno affidabile per la regolazione del trattamento della UFH nella popolazione pediatrica. Attualmente disponibili sono i dispositivi che forniscono risultati al letto per ART; Il fondo di tali dispositivi è stato dimostrato correlare bene con le analisi dell'attività anti-Xa nei pazienti pediatrici durante il cateterismo cardiaco (11). Un recente studio in pazienti pediatrici su ECLS ha mostrato che l'APTT (laboratorio clinico e dispositivi a letto) correlava con la dose di UFH meglio di ACT e, come previsto, la correlazione tra la dose di APTT e UFH migliora con l'aumentare dell'età dei pazienti (12).

4 tromboelastografia (TEG) e tromboelastometria (Rotem)

Un tromboelastogramma (TEG®) è un esame del sangue intero sul letto del paziente, che mostra le proprietà viscoelastiche di una formazione di coaguli e misura l'integrità della cascata della coagulazione dal momento in cui si forma la fibrina alla lisi del coagulo, compreso il contributo delle piastrine. TEG® / Rotem fornisce informazioni relative a diverse fasi della coagulazione nel sangue intero, che è estremamente utile per i pazienti affetti da ECLS, poiché possono avere più di una causa di disturbi emorragici (13). I test accoppiati TEG® / Rotem con e senza l'aggiunta di eparinasi (kTEG / hTEG o APTEM / HEPTEM) consentono di valutare la coagulazione in presenza di UFH. Di conseguenza, la risposta a UFH può essere valutata con TEG® / Rotem esaminando la differenza di tempo R o CT tra test con e senza eparinasi, che può essere utile in caso di dubbi sulla resistenza all'eparina (il livello ACT contraddice le analisi anti-Xa). Alcuni centri preferiscono un'infusione di AT III basata su una valutazione di questi parametri e non solo a livello di attività di AT III. Utilizzando il TEG®, è anche possibile valutare il grado di inibizione piastrinica utilizzando acido arachidonico e adenosina difosfato.

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Ulteriori applicazioni di TEG® / Rotem includono un'analisi specifica della funzione fibrinogenica, che può indicare la necessità di introdurre fibrinogeno (crioprecipitato o concentrato di fibrinogeno) in pazienti con sanguinamento attivo. TEG® / Rotem può anche valutare l'iperfibrinolisi e, di conseguenza, differenziare la DIC precoce (tempo di formazione della fibrina breve, aumento della forza del coagulo con l'aumento della percentuale di lisi) e iperfibrinolisi primaria (riduzione della forza del coagulo con aumento della percentuale di lisi). Questa è un'applicazione potenzialmente molto importante di TEG® / Rotem, perché il trattamento principale per la DIC precoce è quello di aumentare l'UFH e la fibrinolisi primaria è antifibrinolitica, come l'acido tranexamico.

E. Potenziale ruolo dei nuovi anticoagulanti

1. Inibitori diretti della trombina (DTI)

Gli inibitori diretti della trombina (PIT) sono una classe relativamente nuova di anticoagulanti a breve durata d'azione che si legano direttamente ai centri attivi della trombina e dimostrano una farmacocinetica più prevedibile e una maggiore riduzione della generazione di trombina rispetto a UFH. Questi nuovi anticoagulanti hanno diversi vantaggi teorici rispetto alla UFH, specialmente nei bambini (14). Innanzitutto, i PITI inibiscono direttamente la trombina, indipendentemente dall'AT III, il che li rende più affidabili nei pazienti con capacità bassa o fluttuante di AT. In secondo luogo, P IT non è legato ad altre proteine ​​plasmatiche o elementi cellulari e, di conseguenza, non è soggetto a fluttuazioni giornaliere dovute a variazioni della composizione plasmatica o al numero di cellule del sangue. Pertanto, la PIT può fornire un regime di dosaggio più prevedibile che porta ad un effetto anticoagulante costante con un minore sanguinamento rispetto a UFH, che li rende utili nell'ECLS. In terzo luogo, i PIT inibiscono la trombina, entrambi legati al coagulo e circolanti, che possono portare ad una maggiore efficacia. Infine, i PIT non inducono trombocitopenia immune, come la trombocitopenia indotta da eparina (HIT). Per i motivi discussi sopra, nei prossimi anni è attesa una crescente esperienza clinica nell'uso delle TIC nell'ECLS.

Uno dei possibili problemi che potenzialmente limita l'uso di PIT, ma più con bypass cardiopolmonare (EC) che con ECMO, è la mancanza di un antidoto farmacologico, come la protamina nel caso di UFH. Tuttavia, a differenza di IR, la necessità di invertire la terapia anticoagulante con ECLS è rara. Se necessario, in caso di sanguinamento grave, l'introduzione della PIT può essere ridotta o interrotta, data la loro emivita di eliminazione relativamente breve. Tre sintetici P IT - argatroban, bivalirudina e lepirudina - sono stati utilizzati in IR, ECLS e VAD; tuttavia, la presenza di lepirudina è attualmente limitata. L'uso di un regatrobana è più spesso citato nella letteratura ECLS. L'infusione di Argatroban inizia a 0,5-1 μg / kg / min e viene regolata per mantenere l'APTT 1,5-2,5 volte superiore rispetto ai livelli basali e, se disponibili, è possibile utilizzare anche i livelli di anti-IIa (15). Viene anche descritta l'aggiunta di argatroban al riempimento primario del circuito ECLS e l'introduzione del bolo iniziale prima dell'inizio di un'infusione continua (16). Le dosi pubblicate di bivalirudina utilizzate nell'ECL pediatrico comprendono un bolo iniziale di 0,05-0,5 mg / kg, seguito da una velocità di infusione di 0,03-0,1 mg / kg / h, che viene successivamente aggiustata per mantenere l'APTT di 1,5 -2,5 volte il valore di riferimento o entro i limiti stabiliti dal medico (17, 18).

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La riduzione della dose può essere necessaria in conformità con il tempo più lungo di ECLS e l'uso della terapia di sostituzione renale continua. Il sanguinamento potenziale deve essere tenuto presente quando si usano anticoagulanti.

2. Nuovi anticoagulanti orali

Gli inibitori diretti del fattore Xa ("xabans") sono una nuova classe di anticoagulanti che inibiscono direttamente il fattore X senza utilizzare AT III come intermediario. Solo un farmaco - rivaroxaban (Xeralto®) - è disponibile sul mercato, ma molti altri dovrebbero essere approvati nei prossimi anni. Dati preclinici hanno dimostrato che Rivaroxaban influenza la formazione di trombina nel sangue del cordone ombelicale in dosi simili a quelle utilizzate negli adulti (19), suggerendo che potrebbe essere più semplice nei bambini rispetto alla somministrazione di UFH. Un certo numero di inibitori orali del fattore IIa, compresi dabigatran e apixaban, sono anche in studi preclinici. Tuttavia, la loro somministrazione per via enterale e l'inadeguatezza degli studi pediatrici potrebbero limitare il loro uso nella ECLS pediatrica per il prossimo futuro.

3. Inibitore del fattore - XIIa

L'uso di anticorpi contro il fattore XIIa come anticoagulante per la somministrazione in ECLS in uno studio su animali è stato confrontato con l'UFH. Gli anticorpi anti-fattore XIIa hanno prevenuto la deposizione di fibrina e lo sviluppo di trombi tanto efficacemente quanto l'UFH. Tuttavia, a differenza dell'UFH, la terapia con anticorpi non ha alterato il potenziale emostatico, né ha aumentato il sanguinamento dalle ferite (20).

4. I contorni emettono NO e altri composti

La strategia di anticoagulazione ideale per ECLS è quella di modificare il circuito extracorporeo per renderlo non trombogenico come l'endotelio vascolare.

Tra le altre cose, le cellule endoteliali producono la prostaciclina e il protossido di azoto (NO), che, inibendo l'adesione indotta dalla trombina e l'attivazione piastrinica, sono un modo per mantenere il flusso sanguigno. Sia la prostaciclina che l'NO sono aggiunti esogenamente per inibire l'interazione tra piastrine e la superficie extracorporea nel circuito extracorporeo insieme a UFH, hanno dimostrato di ridurre l'attivazione e il consumo piastrinico (21). NO e la creazione di polimeri a rilascio di NO sono stati dimostrati con successo nel modello EKMO BB nei conigli (42). MAHAMA / NO è stato il primo composto incorporato in una matrice polimerica aggiunta al circuito extracorporeo, che, dopo il contatto con il sangue, ha rilasciato NO localmente sulla sua superficie senza eparinizzazione sistemica. Nei circuiti MAHAMA / NO-rivestiti, il consumo di piastrine era significativamente ridotto rispetto ai gruppi di controllo sia eparinizzati che non eparinizzati (22).

F. Prevenzione e gestione delle complicanze emorragiche e trombotiche

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1 Determinazione dei valori soglia di sanguinamento in diversi gruppi di pazienti

Emorragia massiva è definita come sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell'emoglobina (HB) di almeno 20 g / l entro 24 ore, o sanguinamento superiore a 20 ml / kg entro 24 ore, o che richiede una trasfusione superiore a 10 ml / kg di ermassy per lo stesso periodo di tempo. Dovrebbe anche essere considerato massiccio per il flusso retroperitoneale, polmonare, che colpisce il sistema nervoso centrale o richiede un intervento chirurgico. Lieve sanguinamento deve essere considerato come sanguinamento inferiore a 20 ml / kg / die e richiede una trasfusione di ermas inferiore a 10 ml / kg. Questo è importante perché le complicanze emorragiche e la necessità di grandi volumi di trasfusioni di globuli rossi sono associate ad un aumento della mortalità sia nell'ECL cardiaco che in quello non cardiaco (23, 24).

2 Trasfusione ottimale di prodotti sanguigni

La maggior parte dei centri dispone ora di protocolli trasfusionali basati non su prove, ma piuttosto su esperienza clinica, letteratura storica e linee guida cliniche. Le soglie di trasfusione Ermass variano da centro a centro e tipo di paziente, ma sono generalmente determinate dalla necessità di sostituire qualsiasi perdita di sangue e mantenere un ematocrito normale o normale (> 35-40%), sebbene molti centri ECLS mantengano basse soglie di ematocrito per trasfusione di sangue. Il PT / INR di solito non è aumentato dall'UFH e può essere una valutazione adeguata della via di coagulazione esterna. FFP può essere somministrato in porzioni di 10 ml / kg se necessario: se l'INR è> 1.5-2.0 e / o vi è un sanguinamento significativo. FFP può anche essere usato per aumentare l'attività di ATIII quando c'è resistenza all'eparina, ma la somministrazione di AT concentrato è preferita. Il crioprecipitato può essere usato se il livello di fibrinogeno è di 100.000 cellule / mm 3, specialmente nei neonati. La soglia per le trasfusioni di piastrine può essere ridotta nei pazienti più anziani con un basso rischio di emorragia intracranica, nonché in pazienti stabili in ECLS. Inoltre, è possibile una significativa disfunzione piastrinica, nonostante le regolari trasfusioni di piastrine; I test di funzionalità piastrinica possono essere eseguiti per misurare l'aggregazione e l'attività piastrinica. Per i pazienti con emorragia massiva e pericolosa per la vita, è consigliabile utilizzare un protocollo trasfusionale aggressivo. Per i centri con la possibilità di trasfusioni di sangue intero, può essere preso in considerazione per i pazienti con emorragia massiva in un protocollo trasfusionale aggressivo.

3 Terapia antifibrinolitica

I farmaci antifibrinolitici, come l'acido aminocaproico (Amicar) e l'acido tranexamico (TXA), sono inibitori della fibrinolisi e sono stati usati con successo per trattare il sanguinamento chirurgico significativo. Amicar ha dimostrato di ridurre la quantità di sanguinamento chirurgico nei pazienti con ECLS, specialmente nei pazienti cardiochirurgici, mentre la THA riduce la perdita di sangue postoperatoria associata a un intervento di ernia diaframmatica congenita (CDH) su ECLS. Successivamente, sia l'acido aminocaproico sia

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La THA è stata utilizzata in molti centri nel tentativo di ridurre o prevenire le complicanze emorragiche nei pazienti ECLS che hanno un intervento chirurgico (25, 26). I test TEG® / Rotem possono essere utilizzati per determinare l'esistenza di fibrinolisi aumentata come indicazione per la terapia antifibrinolitica. TEG® / Rotem può anche essere usato per determinare una controindicazione alla terapia antifibrinolitica se un paziente ha uno stato ipercoagulabile, come il DIC, quando la formazione di fibrina e la forza del coagulo sono aumentate nonostante il sanguinamento attivo.

4. Concentrati di fattore VII (rVIIa) e protrombina attivati ​​da P ecombinante

Esistono diverse segnalazioni, sia nei bambini che negli adulti, sull'uso del fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa) per il sanguinamento refrattario durante ECLS, nonostante la trasfusione piastrinica e la correzione di tutte le altre carenze del fattore della coagulazione (27, 28). rFVIIa migliora la formazione di trombina e viene somministrato a dosi di 40-90 μg / kg. In molti casi dopo il trattamento con rFVIIa, i pazienti hanno avuto una riduzione significativa della perdita di sangue negli scarichi della cavità pleurica e una diminuzione della necessità di trasfusione di ermassa. Tuttavia, ci sono diversi casi di segnalazioni di trombosi fatale dopo somministrazione di rFVIIa a ECLS, quindi dovrebbe essere usato con estrema cautela. Pertanto, alcuni centri iniettano dosi più basse di rFVIIa (25-50 μg / kg) e, se è richiesta più di una dose, non vengono somministrate più spesso di ogni 2-4 ore.

Alcuni centri considerano il rischio di trombosi significativa troppo pericolosa e non utilizzano rFVIIa, specialmente per i pazienti con ECLS. Invece, alcuni centri preferiscono prescrivere concentrati del complesso protrombinico (PCC), che contengono fattori II, VII, IX e X (non attivati, quindi il rischio di trombosi è potenzialmente minore), e alcuni di essi contengono anche proteine ​​C e S. Per correggere PT e APTT di lunga durata nei pazienti in ECMO con sanguinamento attivo, è possibile immettere un PCC di 25-50 unità internazionali / kg. Possono essere somministrati insieme a FFP al fine di ricostituire il fattore VII quando si utilizza PCC a 3 fattori, ma devono essere evitati in presenza di DIC e si dovrebbero tentare di mantenere i livelli di AT a un livello normale.

5 Determinazione delle complicanze trombotiche nel paziente e nel circuito

La trombosi dell'ECL è probabile che si verifichi durante periodi di bassa velocità spaziale o inadeguata anti-coagulazione per vari motivi. Il registro ELSO dimostra che significativi coaguli nel circuito o componenti, che richiedono la sostituzione del circuito o dei singoli componenti ECLS, si verificano nel 20% dei pazienti (29). I coaguli si possono trovare in qualsiasi punto del circuito, specialmente in aree di ristagno o flusso turbolento, e sono più comuni sul lato venoso (ossigenatore) del circuito, piuttosto che sul lato arterioso (dopo l'ossigenatore). La formazione di un coagulo esteso, soprattutto se associata a emolisi significativa, può richiedere la sostituzione dell'intero circuito. La maggior parte di queste complicanze trombotiche si è verificata con il contorno ECLS classico.

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Sebbene alcune trombosi possano essere ampie e clinicamente ovvie, è improbabile che si verifichino molti eventi trombotici perché sono subclinici o nascosti. Nella serie monocentrica di pazienti adulti post-cardiotomia su ECLS, l'autopsia è stata eseguita nel 50% dei pazienti deceduti e il 75% di essi aveva complicanze tromboemboliche postoperatorie clinicamente non riconosciute, che comprendevano trombosi venosa, tromboembolia sistemica, infarto cerebrale e ischemia intestinale (30). Inoltre, più lunga è stata la durata dell'ECLS, maggiori sono le probabilità di complicanze tromboemboliche. Una serie analoga di autopsie di 29 bambini, pubblicata di recente, ha mostrato che il 69% aveva evidenza di trombosi sistemica, mentre la trombosi era significativamente più comune nei bambini con cardiopatia congenita (31). I nuovi schemi ECMO discussi di seguito hanno un'incidenza molto più bassa di trombosi del contorno.

6. Trombocitopenia indotta da eparina (HIT)

La trombocitopenia indotta da eparina (HIT) è una malattia caratterizzata da trombocitopenia e, paradossalmente, un aumento del rischio di trombosi. Si sospetta spesso a causa dell'uso diffuso di eparina e dell'elevata incidenza di trombocitopenia nei pazienti critici, ma la vera incidenza di HIT nei pazienti in terapia intensiva è stimata essere solo dello 0,3-0,6% (32). I test di laboratorio per HIT sono insensibili e / o tecnicamente difficili, quindi la probabilità pre-test di una HIT deve essere alta prima di ordinare qualsiasi esame del sangue. Un certo numero di sistemi di valutazione sono stati proposti per determinare la probabilità pre-test, ma il più studiato è "4T s" (32).

La maggior parte dei laboratori ospedalieri offre un saggio ELISA basato su saggio immunoenzimatico, che verifica la presenza di qualsiasi anticorpo contro il fattore 4 coniugato eparina-piastrinica (PF4). Tuttavia, solo un sottogruppo di eparina attivata - anticorpi PF4 causa HIT, quindi, questo test è molto sensibile, ma non molto specifico, e rischiamo di cancellare l'eparina in pazienti che potrebbero tranquillamente riceverlo. Ogni laboratorio può migliorare la specificità attraverso la sensibilità (o viceversa), quindi è importante conoscere i punti di forza e i limiti per l'analisi utilizzati in un particolare laboratorio.

Test funzionali, come il rilascio di serotonina o l'analisi piastrinica indotta da eparina, hanno sia alta sensibilità che specificità. Tuttavia, sono tecnicamente difficili da attuare, e quindi si svolgono solo in una manciata di centri nel mondo. Questi test di conferma devono essere eseguiti se esiste un'alta probabilità pre-test, un test ELISA positivo e se è probabile che il paziente abbia bisogno di eparina in futuro.

G. Componenti del contorno

I sistemi ECLS portano all'interazione del sangue con un'ampia superficie di biomateriali artificiali. Il contatto superficiale sintetico, non endoteliale, lo sforzo di taglio, la turbolenza, la cavitazione e le forze osmotiche danneggiano direttamente il sangue.

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I contorni e i componenti più recenti dell'ECLS, con una superficie rivestita di eparina o altre sostanze, possono consentire un minimo o l'assenza della terapia con UFH da diverse ore a diversi giorni al fine di ridurre o interrompere il sanguinamento nei pazienti; soprattutto dopo un intervento chirurgico al cuore con infrarossi o altre procedure chirurgiche.

  1. Contorni rivestiti di eparina o altre sostanze

Molti centri utilizzano contorni rivestiti con eparina o altre sostanze nel tentativo di renderli più biocompatibili e di limitare o eliminare la necessità di anticoagulanti durante EC e ECLS. Tuttavia, gli effetti benefici dei circuiti rivestiti possono essere misurati in poche ore e saranno troppo brevi per essere utili per l'ECLS, che può durare per diversi giorni o settimane. Sebbene il vantaggio dell'eparina o di altre coperture superficiali del circuito possa essere quello di facilitare l'inizio ritardato della terapia anticoagulante all'inizio dell'ECLS, specialmente quando vi sono problemi di sanguinamento, come immediatamente dopo l'intervento chirurgico o dopo l'ECPR.

  1. Pompe Iossigenatori

Le pompe convenzionali a rulli e centrifughe utilizzate per l'ECL possono causare emolisi significativa; Tuttavia, con una tecnologia migliorata, ci sono meno problemi con i nuovi sistemi di pompe centrifughe. Numerosi studi hanno dimostrato una riduzione delle complicanze associate al circuito e all'emolisi quando si confronta l'uso di nuove pompe centrifughe con pompe a rulli o pompe centrifughe convenzionali (33, 34). L'ossigenatore a membrana e i tubi shunt sono i luoghi più comunemente descritti per la formazione di coaguli, anche se si spera che questo sarà significativamente ridotto con le nuove apparecchiature ECLS (ossigenatori, pompe, circuiti) disponibili ora. L'uso di ossigenatori di polimetilpentene (PMP) ha dimostrato che sono affidabili e durevoli, con un aumento limitato della risposta infiammatoria e una ridotta necessità di trasfusioni, il che rende questi ossigenatori ben adattati per un uso a lungo termine nell'ECLS (35).

H. Riassunto

Condurre e monitorare la terapia antitrombotica per l'ECL può essere difficile. Idealmente, la funzione piastrinica e l'attivazione dell'emostasi dovrebbero essere inibite al fine di minimizzare la formazione di coaguli di sangue all'interno del circuito ECLS e nel paziente, mantenendo l'attività procoagulante endogena per prevenire le complicanze emorragiche. L'UFH rimane l'agente antitrombotico più utilizzato per l'ECLS; Tuttavia, vi sono numerosi test di coagulazione basati su sangue intero e plasma che possono valutare più accuratamente l'effetto anticoagulante dell'UFH. Ogni programma ECLS dovrà sviluppare un modo per monitorare l'effetto anticoagulante dell'UFH che funziona meglio per i loro pazienti al centro. È positivo che nuovi contorni e componenti ECLS portino a trombosi, emolisi e altre complicazioni associate al contorno, rispetto alle apparecchiature ECLS tradizionali. In fin dei conti, questo

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semplifica e migliora l'uso dell'ECLS, portando a una riduzione delle complicanze correlate all'ECL e ad un miglioramento degli esiti dei pazienti.

Per uno sguardo più approfondito sugli anticoagulanti e sul sanguinamento durante ECLS, si veda il capitolo nel manuale ELSO recentemente pubblicato (36). Si prega di consultare anche i singoli protocolli anti-coagulazione per pazienti specifici per linee guida di coagulazione orientate al paziente più dettagliate.

  1. Autori della linea guida anticoagulante ELSO

Laurance Lequier, Gail Annich, Omar Al-Ibrahim, Melania Bembea, Dan Brodie, Tom Brogan, Shannon Buckvold, Louis Chicoine, Steve Conrad, David Cooper, Heidi Dalton, Jason Frischer, Bill Harris, Robert Mazor, Matthew Paden, Natalie Rintoul, Lindsay Ryerson, Phil Spinella, Jun Teruya, Annie Winkler, Trisha Wong e M. Patricia Massicotte.

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